két diszulfidhídon keresztül (11-23. ábra). Az inzulin többféle formában létezhet: monomer, dimer és hexamer. Az inzulin hexamer szerkezetét cinkionok stabilizálják, amelyeket a His-maradékok kötnek meg mind a 6 alegység B-láncának 10. pozíciójában.

Az inzulinmolekula egy intramolekuláris diszulfidhidat is tartalmaz, amely összeköti az A-lánc hatodik és tizenegyedik csoportját. Egyes állatok inzulinjai primer szerkezetükben jelentős hasonlóságot mutatnak a humán inzulinnal.

A szarvasmarha inzulin három aminosavban különbözik a humán inzulintól, míg a sertés inzulin csak egy aminosavban különbözik, amelyet a B lánc karboxil végén treonin helyett alanin képvisel.

Rizs. 11-23. A humán inzulin szerkezete. A. Az inzulin elsődleges szerkezete. B. Az inzulin harmadlagos szerkezetének modellje (monomer): 1 - A-lánc; 2 - B-lánc; 3 - receptorkötő hely.

Mindkét láncban számos olyan pozícióban fordulnak elő szubsztitúciók, amelyek nem befolyásolják a hormon biológiai aktivitását. Ezek a helyettesítések leggyakrabban az A lánc 8., 9. és 10. pozíciójában találhatók.

Ugyanakkor a diszulfid kötések, a B-lánc C-terminális régióiban található hidrofób aminosavak, valamint az A-lánc C- és N-terminális aminosavaiban a szubsztitúciók nagyon ritkák, ami arra utal, hogy ezeknek a régióknak a jelentősége az inzulin biológiai aktivitásának megnyilvánulásában. A kémiai módosítások és aminosav-helyettesítések ezekben a régiókban lehetővé tették az inzulin aktív centrumának szerkezetének megállapítását, amelynek kialakításában a B-lánc 24-es és 25-ös pozíciójában lévő fenil-alanin csoportjai, valamint az N- ill. Az A-lánc C-terminális maradékai.

Inzulin bioszintézis két inaktív prekurzor, a preproinzulin és a proinzulin képződésével jár, amelyek a szekvenciális proteolízis eredményeként aktív hormonná alakulnak. A preproinzulin bioszintézise egy szignálpeptid képződésével kezdődik az ER-hez kapcsolódó poliriboszómákon. A szignálpeptid behatol az ER lumenébe, és irányítja a növekvő polipeptidlánc belépését az ER lumenbe. A preproinzulin szintézis befejeződése után a 24 aminosavból álló szignálpeptid lehasad (11-24. ábra).

A proinzulin (86 aminosav) a Golgi-készülékbe kerül, ahol specifikus proteázok hatására több területen hasad, így inzulin (51 aminosav) és C-peptid keletkezik, amely 31 aminosavból áll.

Rizs. 11-24. Az inzulin bioszintézisének sémája inβ - a Langerhans-szigetek sejtjei. ER - endoplazmatikus retikulum. 1 - szignálpeptid képződése; 2 - preproinzulin szintézise; 3 - szignálpeptid hasítása; 4 - proinzulin szállítása a Golgi-készülékbe; 5 - a proinzulin inzulinná és C-peptiddé való átalakítása, valamint az inzulin és a C-peptid beépülése szekréciós szemcsékké; 6 - inzulin és C-peptid szekréciója.

Az inzulin és a C-peptid ekvimoláris mennyiségben szekréciós szemcsékben találhatók. A granulátumban az inzulin cinkkel kombinálódik, és dimereket és hexamereket képez. Az érett szemcsék összeolvadnak a plazmamembránnal, és az inzulin és a C-peptid exocitózissal szekretálódik az extracelluláris folyadékba. A vérbe jutás után az inzulin oligomerek szétesnek. Az inzulin T1/2 a vérplazmában 3-10 perc, a C-peptid - körülbelül 30 perc.

Az inzulint az inzulináz enzim pusztítja el, főként a májban és kisebb mértékben a vesében.

Az inzulin szintézis és szekréció szabályozása. A glükóz az inzulinszekréció fő szabályozója, a β-sejtek pedig a legfontosabb glükózérzékeny sejtek a szervezetben. A glükóz szabályozza az inzulingén expresszióját, valamint más, az alapvető energiahordozók anyagcseréjében részt vevő fehérjék génjeit. A glükóz hatása a génexpresszió sebességére lehet közvetlen, amikor a glükóz közvetlenül kölcsönhatásba lép a transzkripciós faktorokkal, vagy másodlagos, az inzulin és a glukagon szekréciójára gyakorolt ​​hatáson keresztül. Glükóz stimulálásakor az inzulin gyorsan felszabadul a szekréciós szemcsékből, amit az inzulin mRNS transzkripciójának aktiválása kísér.

Az inzulin szintézis és szekréció nem szorosan összefüggő folyamatok. A hormon szintézisét a glükóz serkenti, szekréciója Ca 2+ -függő folyamat, és Ca 2+ hiány esetén még magas glükózkoncentráció mellett is csökken, ami serkenti az inzulinszintézist.

A β-sejtek glükózfogyasztása főként a GLUT-1 és GLUT-2 részvételével történik, és a sejtekben lévő glükózkoncentráció gyorsan kiegyenlíti a vér glükózkoncentrációját. A β-sejtekben a glükózt a magas Kt-értékkel rendelkező glükokináz glükóz-6-foszfáttá alakítja, aminek következtében foszforilációjának sebessége szinte lineárisan függ a vérben lévő glükóz koncentrációjától. A glükokináz enzim az egyik lényeges összetevők a β-sejtek glükózérzékeny apparátusa, amely a glükózon kívül valószínűleg a glükóz metabolizmus, a citrátciklus és esetleg az ATP köztes termékeit is tartalmazza. A glükokináz mutációi a diabetes mellitus egyik formájának kialakulásához vezetnek.

Az inzulinszekréciót más hormonok is befolyásolják. Az adrenalin az α2 receptorokon keresztül még akkor is gátolja az inzulinszekréciót, ha glükóz stimulálja, a β-adrenerg agonisták stimulálják, valószínűleg a cAMP-koncentráció növekedése következtében. Úgy gondolják, hogy ez a mechanizmus áll a gyomor-bélrendszeri hormonok, például a szekretin, a kolecisztokinin és a gyomor-gátló peptid (GIP) hatásának hátterében, amelyek fokozzák az inzulinszekréciót. A növekedési hormon, a kortizol és az ösztrogének magas koncentrációja szintén serkenti az inzulinszekréciót.

Inzulin - (a latin insula - sziget szóból) - peptid jellegű hormon, a hasnyálmirigy Langerhans szigeteinek béta sejtjeiben képződik. Az inzulin molekula két polipeptid láncból áll, amelyek 51 aminosavból állnak: az A-lánc 21 aminosavból, a B-lánc 30 aminosavból áll. A polipeptidláncokat két diszulfidhíd köti össze cisztein-maradékokon keresztül, a harmadik diszulfidkötés az A-láncban található.

Az inzulin elsődleges szerkezete némileg eltér az egyes fajok között, csakúgy, mint a szénhidrát-anyagcsere szabályozásában betöltött szerepe. A sertés inzulin leginkább a humán inzulinhoz hasonlít egy aminosavban: a sertés inzulin B-láncának 30. pozíciójában alanin található, a humán inzulinban pedig treonin; a szarvasmarha inzulin három aminosavban különbözik.

A láncok két diszulfidhídon keresztül kapcsolódnak egymáshoz (kiderül, hogy mindegyiket két kénatom alkotja), a harmadik diszulfidhíd pedig kapocsként működik az A-lánc egymástól távol eső aminosavai között. Az összekapcsolt láncok enyhén meghajlanak, és gömb alakú szerkezetté gyűrődnek, a hormonmolekula ezen konfigurációja fontos biológiai aktivitásának megnyilvánulásához.

Jelentősen befolyásolja az anyagcserét szinte minden szövetben. Kémiai szerkezetét tekintve ez a vegyület valahol a polipeptidek és a fehérjék között helyezkedik el. Az inzulin az állatok és az emberek hasnyálmirigyében termelődik. A hasnyálmirigy béta-sejtjeiben az inzulin egy prekurzorból - proinzulinból, egy 84 aminosavból álló polipeptidből képződik, amely nem mutat hormonális aktivitást. Az inzulin egy speciális szer, amely csökkenti a cukrot, és szabályozza a szénhidrát-anyagcserét is; befolyásolja a glükóz fokozott felszívódását a szövetekben, és elősegíti annak glikogénné alakulását, valamint megkönnyíti a glükóz behatolását a szöveti sejtekbe. Az inzulin nemcsak hipoglikémiás, hanem számos egyéb hatása is van: befolyásolja az izmok glikogéntartalékának növekedését, serkenti a peptidek szintézisét, csökkenti a fehérjefogyasztást. Egyes sportágakban ezt a gyógyszert értékelik, mivel kifejezett anabolikus hatása van.

Történelmi hivatkozás

Az inzulin fő funkciója, hogy a szervezet sejtjeit egy fontos energiaanyaggal – glükózzal – lássa el.

Inzulinhiány esetén a sejtek nem képesek felszívni a glükózt, felhalmozódik a vérben, a szövetek és szervek energiaéhezésnek vannak kitéve. Inzulinhiány esetén egy nagyon súlyos betegség (diabetes mellitus) kialakulhat.

A 20. század elejéig. beteg diabetes mellitus gyermekkorban vagy fiatalon meghalt a betegség okozta szövődmények kialakulása miatt, szinte senki sem élt tovább 5-7 évnél a betegség kezdete után.

A hasnyálmirigy szerepét a cukorbetegség kialakulásában csak a 19. század végén ismerték meg. 1869-ben Berlinben a 22 éves Paul Langerhans, aki akkor még orvostanhallgató volt, mikroszkóp segítségével vizsgálta a hasnyálmirigy szerkezetét. Észrevett ismeretlen sejteket, amelyek a mirigyben egyenletesen eloszló csoportokat alkottak. Ennek ellenére ezeknek a sejteknek a funkciója, amelyeket később a hallgatóról Langerhans-szigeteknek neveztek el, továbbra is ismeretlen maradt.

Valamivel később Ernst Laco felvetette azt a hipotézist, hogy a hasnyálmirigy részt vesz az emésztési folyamatban. 1889-ben Oskar Minkowski német fiziológus megpróbálta bebizonyítani, hogy ennek az állításnak semmi köze a valósághoz. Ennek érdekében végzett egy kísérletet, amelyben eltávolította a mirigyet egy egészséges kutyáról. Néhány nappal a kísérlet megkezdése után Minkowski asszisztense, aki a laboratóriumi állatok állapotát figyelte, észrevette, hogy a kísérleti kutya vizeletéhez sok légy özönlik.

Vizeletvizsgálatot végeztek, melynek során kiderült, hogy a hasnyálmirigy nélküli kutya a vizelettel együtt cukrot is választ ki. Ez volt az első megfigyelés, amely arra utal, hogy van valamilyen kapcsolat a hasnyálmirigy működése és a diabetes mellitus kialakulása között. 1901-ben Eugene Opie bebizonyította, hogy a diabetes mellitus a hasnyálmirigy szerkezetének megsértése (a Langerhans-szigetek teljes vagy részleges elpusztulása) következtében alakul ki.

Frederick Banting kanadai fiziológus volt az első, aki izolálta az inzulint és sikeresen alkalmazta betegek kezelésére. A cukorbetegség gyógymódját próbálta létrehozni, mert két barátja belehalt a betegségbe. Már ezt megelőzően számos kutató, aki megértette a hasnyálmirigy szerepét a diabetes mellitus kialakulásában, kísérletet tett egy olyan anyag izolálására, amely kifejezetten befolyásolja a vércukorszintet. Sajnos minden próbálkozás kudarccal végződött.

Ez részben annak volt köszönhető, hogy a hasnyálmirigy enzimeknek (főleg a tripszinnek) sikerült legalább részben lebontani az inzulinfehérje molekulákat, mielőtt izolálhatták volna őket a mirigyszöveti kivonatból. 1906-ban Georg Ludwig Seltzernek sikerült némi sikert elérnie kísérleti kutyák vércukorszintjének csökkentésében hasnyálmirigy-kivonat segítségével, de nem tudta folytatni munkáját. Scott 1911-ben a Chicagói Egyetemen dolgozott együtt vizes kivonat hasnyálmirigyben, kísérleti állatoknál a glikozuria enyhe csökkenését észlelte. Mivel a projektvezetőt nem sikerült meggyőzni az elvégzett kutatás fontosságáról, leállították.

Ugyanezt a hatást érte el Israel Kleiner 1919-ben, mert nem tudta befejezni munkáját, mert elkezdődött az első világháború.

Hasonló munkát adott ki 1921-ben Nicola Paulesco, a Román Orvostudományi Iskola fiziológiaprofesszora. Sok kutató, nemcsak Romániában, úgy véli, hogy ez a tudós volt az inzulin felfedezője. Ennek ellenére az inzulin izolálása, valamint sikeres felhasználása Frederick Bantingé.

Banting egy kanadai egyetem anatómiai és fiziológiai tanszékén dolgozott junior oktatóként, témavezetője John MacLeod professzor volt, akit akkoriban a cukorbetegséggel kapcsolatos kérdések nagy szakértőjének tartottak. Banting úgy próbálta elérni a hasnyálmirigy sorvadását, hogy 6-8 hétig lekötötte a kiválasztócsatornáit (csatornáit), miközben a Langerhans-szigeteket a hasnyálmirigy-enzimek hatásaitól változatlanul hagyta, és e szigetek sejtjeiből tiszta kivonatot kapott.

A kísérlet elvégzéséhez laboratóriumra, asszisztensekre és kísérleti kutyákra volt szükség, amelyekkel Banting nem rendelkezett.

Segítségért John McLeod professzorhoz fordult, aki jól ismerte a hasnyálmirigyhormonok beszerzése terén tapasztalt összes korábbi kudarcot. Emiatt kezdetben visszautasította Bantingot. Ennek ellenére Banting továbbra is kitartott, és 1921 tavaszán ismét engedélyt kért MacLeodtól, hogy legalább két hónapig dolgozhasson a laboratóriumban. Tekintettel arra, hogy McLeod ekkor tervezte Európába menni, és ezért a laboratórium ingyenes volt, beleegyezését adta. Asszisztensként Banting egy 5. éves diákot, Charles Bestet kapott, aki jól ismerte a vér- és vizeletcukor-meghatározási módszereket.

A nagy kiadásokat igénylő kísérlet végrehajtása érdekében Banting szinte mindenét eladta, amivel rendelkezett.

Több kutyának lekötötték a hasnyálmirigy-csatornáit, és megvárták, amíg sorvad. 1921. július 27-én az elsorvadt hasnyálmirigy kivonatát befecskendezték egy hasnyálmirigy nélküli kutyába, aki prekómában volt. Néhány órával később a kutya a vér és a vizelet cukorszintjének csökkenését észlelte, és az aceton eltűnt.

Ezután hasnyálmirigy-kivonatot adtak be másodszor is, és még 7 napig élt. Valószínűleg még egy ideig meg lehetett volna hosszabbítani a kutya életét, de a kutatók kifogytak a kivonatból. Ennek oka az volt, hogy az inzulin kinyerése a kutyák hasnyálmirigyéből nagyon munka- és időigényes munka.

Ezután Banting és Best megkezdte a meg nem született borjak hasnyálmirigyének kivonatának kivonatát, amelyek még nem kezdtek el emésztőenzimeket termelni, de már elegendő mennyiségű inzulint termeltek. Az inzulin mennyisége most már elegendő volt ahhoz, hogy a kísérleti kutyát akár 70 napig életben tartsa. Addigra MacLeod visszatért Európából, és fokozatosan érdeklődött Banting és Best munkája iránt. Banting kezdettől fogva isletinnek nevezte a kapott hasnyálmirigy-kivonatot, de aztán meghallgatta McLeod javaslatát, és átnevezte inzulinnak (a latin insula szóból – „sziget”).

Az inzulintermelés kutatása sikeresen folytatódott. 1921. november 14-én Banting és Best a Torontói Egyetem Physiological Journal Clubjának ülésén ismertette kutatásaik eredményeit. Egy hónappal később a New Haven-i Amerikai Fiziológiai Társaságban sikereikről beszéltek.

A vágóhídon levágott szarvasmarhák hasnyálmirigyéből nyert kivonat mennyisége rohamosan növekedni kezdett, az inzulin finom tisztításához szakemberre volt szükség. Ehhez 1921 végén McLeod meghívta a híres biokémikust, James Collipet, aki nagyon gyorsan jó eredményeket ért el az inzulin tisztításában. 1922 januárjában Banting és Best úgy döntött, hogy megkezdik az inzulin első humán klinikai vizsgálatait.

A tudósok először 10 standard egység inzulint fecskendeztek egymásba, és csak azután az önkéntesbe. Egy 14 éves fiú volt, Leonard Thompson, aki cukorbetegségben szenvedett. 1922. január 11-én kapta meg az első injekciót, de az nem volt teljesen sikeres. Ennek oka az volt, hogy a kivonatot nem tisztították eléggé, és allergia kezdett kialakulni. A következő 11 nap során Collip keményen dolgozott a laboratóriumban, hogy javítsa a kivonatot, és január 23-án a fiú kapott egy második inzulin injekciót.

Az inzulin beadása után a fiú gyorsan felépült – ő volt az első ember, aki túlélte az inzulinnak köszönhetően. Nem sokkal később Banting megmentette barátját, Joe Gilchrist orvost a közelgő haláltól.

A hír, hogy 1922. január 23-án alkalmazták először az inzulint, nagyon gyorsan nemzetközi szenzációvá vált. Banting és munkatársai gyakorlatilag több száz cukorbeteget támasztottak fel, különösen a súlyos formájú cukorbetegeket. Az emberek rengeteg levelet küldtek gyógyulást kérve, néhányan közvetlenül a laboratóriumba érkeztek. Mindezek ellenére akkoriban sok hiányosság volt - az inzulinkészítményt még nem szabványosították, nem voltak önellenőrzési eszközök, a beadott adagokat nagyjából, szemmel mérték. Ebben a tekintetben a szervezet hipoglikémiás reakciói gyakran előfordultak, amikor a glükózszint a normál alá esett.

Mindezek ellenére folytatódott az inzulin bevezetése a mindennapi orvosi gyakorlatba.

A Torontói Egyetem megkezdte az értékesítést gyógyszeripari cégek engedélyt kapott az inzulin előállítására, 1923-ra minden cukorbeteg számára elérhetővé vált.

A Lily (USA) és a Novo Nordisk (Dánia) engedélyt kapott a gyógyszer előállítására, továbbra is vezető szerepet töltenek be ezen a területen. Banting 1923-ban a Torontói Egyetemen doktori fokozatot kapott, és professzorrá választották. Ezenkívül úgy döntöttek, hogy a Banting és a Best számára speciális orvosi kutatási osztályokat nyitnak, és magas személyi fizetést kaptak.

1923-ban Banting és MacLeod fiziológiai és orvosi Nobel-díjat kapott, amelyet önként megosztottak Besttel és Collippel.

1926-ban Abel orvostudós kristályos formában szintetizálta az inzulint. 10 évvel később Hagedorn dán kutató hosszú hatástartamú inzulint állított elő, 10 évvel később pedig megalkotta a Hagerdon-féle semleges protamint, amely még mindig az egyik legnépszerűbb inzulintípus.

Az inzulin kémiai összetételét Frederick Sanger brit molekuláris biológus állapította meg, akit ezért 1958-ban Nobel-díjjal tüntettek ki. Az inzulin lett az első fehérje, amelynek aminosavsorrendjét teljesen megfejtették.

Az 1990-es években röntgendiffrakciós módszerrel határozták meg az inzulin molekula térbeli szerkezetét. Dorothy Croft Hodgkin Nobel-díjat is kapott.

Miután Banting szarvasmarha inzulint kapott, a sertések és tehenek, valamint más állatok (például bálnák és halak) hasnyálmirigyéből nyert inzulint tanulmányozták.

Az emberi inzulin molekula 51 aminosavból áll. A sertéshús inzulin csak egy aminosavban különbözik, a tehén inzulin - háromban, de ez nem akadályozza meg őket abban, hogy egészen jól normalizálják a cukorszintet. Ennek ellenére az állati eredetű inzulinnak van egy nagy hátránya - a legtöbb betegben allergiás reakciót vált ki. Ebben a tekintetben további munkára volt szükség az inzulin javítása érdekében. 1955-ben megfejtették a humán inzulin szerkezetét, és megkezdődött az izolálása.
Ezt először 1981-ben tették meg Gilbert és Lomedico amerikai tudósok. Valamivel később megjelent az inzulin, amelyet pékélesztőből géntechnológiai módszerrel nyertek. Az inzulin volt az első emberi fehérje, amelyet 1978-ban a genetikailag módosított E. coli baktérium szintetizált. Ettől a pillanattól kezdve új korszak kezdődött a biotechnológiában. 1982 óta az amerikai Genentech cég humán inzulint állít elő, amelyet bioreaktorban szintetizáltak. Nem vezet allergiás reakciókhoz.

Farmakológiai hatás (a gyártó szerint)

Az inzulin olyan gyógyszer, amely csökkenti a cukrot, és képes szabályozni a szénhidrát-anyagcserét; fokozza a glükóz felszívódását a szövetekben és elősegíti annak glikogénné való átalakulását, emellett elősegíti a glükóz behatolását a szöveti sejtekbe.

Az inzulin amellett, hogy hipoglikémiás (vércukorszint-csökkentő) hatást biztosít, számos egyéb hatással is rendelkezik: növeli az izmok glikogénraktárait, serkenti a peptidek szintézisét, csökkenti a fehérjefogyasztást stb.

Az inzulin hatását bizonyos enzimek stimulálása vagy gátlása (elnyomása) kíséri; a glikogén-szintetáz, a piruvát-dehidrogenáz, a hexokináz stimulálva van; A zsírszövetben a zsírsavakat aktiváló lipáz és a zsírral telített étkezés után a vérszérum „turbiditását” csökkentő lipoprotein lipáz gátolt.

Az inzulin bioszintézisének és szekréciójának (kibocsátásának) mértéke a vér glükózszintjétől függ. Ha koncentrációja növekszik, az inzulin hasnyálmirigy szekréciója nő; a vércukorszint csökkenése lassítja az inzulin szekréciót.

Az inzulin hatása közvetlenül összefügg egy specifikus receptorral, amely a sejt plazmamembránján található, és az inzulinreceptor komplex kialakulásával. Az inzulinreceptor az inzulinnal együtt behatol a sejtbe, ahol befolyásolja a sejtfehérjék foszfolációs folyamatait; további intracelluláris reakciók hatásmechanizmusa nem teljesen ismert.

Az inzulin aktivitását biológiailag (az egészséges nyulak vérének glükózkoncentrációját csökkentő képessége alapján) és a fizikai-kémiai módszerek egyikével (papírelektroforézissel vagy papírkromatográfiával) határozzák meg. Egy akcióegységre (AU) vagy nemzetközi egységre (NE) 0,04082 mg kristályos inzulin aktivitását vesszük figyelembe.

Az inzulin metabolikus hatásai

1. Javítja a glükóz és más anyagok sejtfelszívódását;
2. Aktiválja a glikolízis fő enzimjeit;
3. Növeli a glikogén szintézis intenzitását - az inzulin felgyorsítja a glükóz tárolását a máj- és izomsejtekben azáltal, hogy glikogénné polimerizálja;
4. Csökkenti a glükoneogenezis intenzitását - csökken a glükóz képződése a májban különböző nem szénhidrát anyagokból (fehérjékből és zsírokból).

Az inzulin anabolikus hatása

• Befolyásolja az aminosavak (különösen a leucin és a valin) fokozott sejtfelszívódását;
• Javítja a káliumionok, valamint a magnézium és a foszfát mozgását a sejtbe;
• Befolyásolja a DNS-replikáció és a fehérje bioszintézis fokozását;
• Fokozza a zsírsavak szintézisét és további észterezését - a zsírszövetben és a májban
• Stimulálja a glükóz trigliceridekké történő átalakulását; Inzulinhiány esetén az ellenkezője történik: a zsír mobilizálása.

Az inzulin antikatabolikus hatása

1. Gátolja a fehérje hidrolízisét - csökkenti a fehérje lebomlását;
2. Csökkenti a lipolízist – csökkenti a zsírsavak áramlását a vérbe.

A bb-ben használt inzulin típusok

Rövid hatású inzulin

A rövid hatású inzulin szubkután injekció esetén 30 perc elteltével kezd hatni (ebben a tekintetben étkezés előtt 30-40 perccel adják be), a maximális hatás 2 óra múlva jelentkezik, 5-6 óra múlva eltűnik a szervezetből.

A legjobb választás

• Humulin Regular
• Actrapid HM

Gyors hatású inzulin

Az ultrarövid inzulin 15 perc, maximum 2 óra elteltével kezd hatni, 3-4 óra múlva eltűnik a szervezetből. Fiziológiásabb, közvetlenül étkezés előtt (5-10 perc) vagy közvetlenül étkezés után is bevehető.

A legjobb választás

• A lispro inzulin (Humalog) a humán inzulin félszintetikus analógja.
• Aszpart inzulin (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen).
• Glulizin inzulin (Humalog)

Az inzulin előnyei és hátrányai

Előnyök

• Alacsony tanfolyami költség
• Széles elérhetőség - a gyógyszer könnyen megvásárolható a gyógyszertárban
• Kiváló minőség - a szteroidokkal ellentétben szinte soha nem találnak hamisítványokat
• Nincs toxicitás, alacsony a mellékhatások valószínűsége, szinte teljes hiánya a tanfolyam következményei
• Kis retracement jelenség
• Kifejezett anabolikus hatása van
• Kombinálható anabolikus szteroidokkal és más gyógyszerekkel
• Nincs androgén hatás

Hibák

• Komplex kezelés
• Jelentős zsírnövekedés tapasztalható
• Hipoglikémia

Inzulin szedése

1. Ez a kúra ideális 5-10 kg izomtömeg gyarapodására 1-2 hónap alatt, majd legalább két hónap szünetet kell tartania, hogy helyreállítsa saját váladékát.
2. Ismerje meg az inzulin hatásmechanizmusát, beleértve a hipoglikémia elleni küzdelmet.
3. A tanfolyamot 10 egység szubkután adagolással kell kezdeni, idővel (naponta egyszer vagy minden második napon) az adagot 2 egységgel kell növelni.
4. Különös figyelemmel kísérje figyelemmel szervezete reakcióját a növekvő adagokra!
5. Ezután növelheti az adagot 15-20 egységre, nagy adagok nem ajánlottak (érdemes megjegyezni, hogy ez a szövetek inzulinérzékenységétől függ, egyes sportolók jól tolerálják az 50-60 egység inzulint, és csak ilyen adagok szedése esetén növelése, de ez csak fokozatosan növekvő adagokkal tisztázható).
6. Meg kell jegyezni, hogy az inzulin fecskendők különböző skálákkal rendelkeznek. U-40-es fecskendőket használnak 1 ml-enként 40 egység inzulin befecskendezésére. Az U-100 fecskendők nagyon hasonlítanak az U-40-hez, de 1 ml-enként 100 egység inzulint tartalmazó gyógyszerekhez használják.
7. Az injekciók gyakorisága változtatható, de minden második nap a legkíméletesebbnek tekinthető. Érdemes edzés után azonnal beadni (de csak akkor, ha az edzés nem késő este ér véget rövid hatású inzulin fogyasztása esetén, ha az esti edzés után kell inzulint bevenni, akkor ultrarövid hatású legyen) inzulin, mivel csak 3 órán keresztül fejti ki hatását, és lesz ideje abbahagyni a hatását lefekvés előtt), mivel azt azonnal bőséges étkezésnek kell követnie, hogy biztosítsa a vér szénhidrátellátását. Ezenkívül az inzulin hajlamos gátolni a fizikai stressz okozta katabolikus folyamatokat az edzés során. A tanfolyam időtartama ezzel a rendszerrel 2-2,5 hónap.
8. Az injekciókat minden nap vagy akár napi kétszer is elvégezheti, de akkor a tanfolyam időtartamát 1,5-2 hónapra kell csökkenteni.
9. Ha ultrarövid hatású inzulint használ, azonnal be kell adnia egy szénhidrátban gazdag étkezés után.
10. Ha rövid hatástartamú inzulint használ, 30 perccel egy szénhidrátban gazdag étkezés előtt kell beadnia.
11. 1 egység inzulinhoz 6 g szénhidrátot kell bevennie.
12. A lipodystrophia (a bőr alatti zsírszövet szabálytalanságai) elkerülése érdekében különböző helyekre adja be az injekciót.
13. A tanfolyam sikeres elvégzéséhez magas kalóriatartalmú étrendet kell követnie, erősítő edzést kell végeznie és fogyasztania is sporttáplálkozás súlygyarapodáshoz.

Elővigyázatossági intézkedések

1. A tanfolyamot kis adaggal kell kezdeni - 5-10 egység, hogy ellenőrizze a szervezet reakcióját.
2. Csak szubkután injekciót végezzen
3. Ne adja be az injekciót edzés előtt
4. Ne adja be az injekciót közvetlenül lefekvés előtt
5. Az injekció beadása után a szervezetet szénhidráttal kell ellátni (egészséges embernél az éhgyomri vércukorszint 3-5,5 mmol/l között mozog. Minden egység inzulin 2,2 mmol/l-rel csökkenti a vércukorszintet. Ha 20 egység ultra- rövid hatású inzulin, hipoglikémia alakulhat ki.
6. Az endokrinológiában (amely magában foglalja az inzulint is) létezik olyan, hogy „kenyér egység”. A termék típusától és mennyiségétől függetlenül, bármilyen legyen is az, egy egység kenyér 12-15 gramm emészthető szénhidrátot tartalmaz. Ugyanennyivel - 2,8 mmol/l-rel - emeli a vércukorszintet, körülbelül 1,5-2 egység inzulinra van szüksége ahhoz, hogy a szervezet felszívódjon. Erről a számítási mértékről többet megtudhat az interneten.
7. Most számoljunk. 20 egység inzulinhoz 10-15 egység szükséges gabonaegységek, ez 120-150 g nettó szénhidrátnak felel meg. Például legyen 300-450 gramm fehér kenyér.

Az inzulin mellékhatásai

• Hipoglikémia vagy a vércukorszint csökkenése, ez minden más megnyilvánuláshoz vezet. A hipoglikémia könnyen megelőzhető
• Viszketés az injekció beadásának területén
• Az allergia nagyon ritka
• Az endogén inzulinszekréció csökkenése csak hosszú kezelési kurzusok során fordul elő, amikor nagy dózisú inzulint alkalmaznak
• Az inzulin NINCS mérgező a májra vagy a vesére, NEM OKTAT szexuális diszfunkciót (potencia).

Az inzulin gyógyászati ​​alkalmazásának indikációi

Cukorbetegség.

Kis adagokban (5-10 egység) az inzulint májbetegségek (hepatitisz, kezdeti szakaszaiban cirrhosis), acidózissal, kimerültséggel, táplálékkieséssel, furunkulózissal, tirotoxikózissal.

A pszichoneurológiai gyakorlatban az inzulint alkoholizmusra, kimerültségre használják idegrendszer(olyan adagokban, amelyek hipoglikémiás állapothoz vezetnek).

A pszichiátriában - inzulin kómás terápia esetén (a skizofrénia egyes formáinak kezelésében nagy mennyiségben inzulinoldatot adnak be, amely a dózisok fokozatos emelésével hipoglikémiás sokkot okoz).

A bőrgyógyászatban az inzulint a diabéteszes toxikoderma kezelésére használják, mint nem specifikus gyógymódot az ekcémára, pattanás, csalánkiütés, pikkelysömör, krónikus pyoderma és élesztőgomba elváltozások.

Ellenjavallatok orvosi használatra

Akut májgyulladás, hasnyálmirigy-gyulladás, vesegyulladás, vesekő, gyomorfekély és patkóbél, dekompenzált szívbetegség.

Az inzulin két peptidláncból álló fehérje A(21 aminosav) és BAN BEN(30 aminosav) diszulfid hidak kötik össze. Az érett humán inzulin összesen 51 aminosavat tartalmaz, molekulatömege 5,7 kDa.

Szintézis

Az inzulin a hasnyálmirigy β-sejtjeiben szintetizálódik preproinzulin formájában, amelynek N-terminálisán egy 23 aminosavból álló terminális szignálszekvencia található, amely a teljes molekula vezetőként szolgál az endoplazmatikus üregbe. retikulum. Itt a terminális szekvencia azonnal lehasad, és a proinzulin a Golgi-készülékbe kerül. Ebben a szakaszban a proinzulin molekula tartalmaz Egy lánc, B-láncÉs C-peptid(Angol) összekötő– kötőanyag). A Golgi-készülékben a proinzulin szekréciós granulátumokba csomagolódik a hormon „éréséhez” szükséges enzimekkel együtt. Ahogy a szemcsék a plazmamembrán felé haladnak, diszulfid hidak képződnek, az összekötő C-peptid (31 aminosav) kivágásra kerül, és kialakul a kész molekula. inzulin. A kész granulátumban az inzulin kristályos állapotban van, hexamer formájában, amely két Zn 2+ -ion részvételével képződik.

A szintézis és a szekréció szabályozása

Az inzulinszekréció folyamatosan megy végbe, és a β-sejtekből felszabaduló inzulin körülbelül 50%-a nincs összefüggésben a táplálékfelvétellel vagy más hatásokkal. Napközben a hasnyálmirigy a benne lévő inzulin körülbelül 1/5-ét választja ki.

A fő stimuláns az inzulin szekréció a vércukorkoncentráció 5,5 mmol/l feletti emelkedése, a szekréció maximumát 17-28 mmol/l-nél éri el. Ennek a stimulációnak az egyik jellemzője az inzulinszekréció kétfázisú növekedése:

• első fázis 5-10 percig tart, és a hormon koncentrációja 10-szeresére nőhet, majd mennyisége csökken,
• második fázis körülbelül 15 perccel a hiperglikémia kezdetétől kezdődik, és a teljes periódus alatt folytatódik, ami a hormonszint 15-25-szörös növekedéséhez vezet.

Minél tovább marad magas glükózkoncentráció a vérben, annál több β-sejtek vesznek részt az inzulin kiválasztásában.

A szintézis indukciója az inzulintermelés attól a pillanattól kezdve megy végbe, hogy a glükóz belép a sejtbe, egészen az inzulin mRNS transzlációjáig. Szabályozza az inzulingén fokozott transzkripciója, az inzulin mRNS fokozott stabilitása és az inzulin mRNS fokozott transzlációja.

A szekréció aktiválása inzulin

1. Miután a glükóz bejut a β-sejtekbe (a GluT-1-en és GluT-2-n keresztül), a hexokináz IV foszforilálja (a glükokináz alacsony affinitású a glükózhoz),
2. Ezután a glükóz aerob módon oxidálódik, és a glükóz oxidációjának sebessége lineárisan függ a mennyiségétől.
3. Ennek eredményeként ATP termelődik, melynek mennyisége közvetlenül függ a vér glükóz koncentrációjától is,
4. Az ATP felhalmozódása serkenti a K + ion csatornák záródását, ami a membrán depolarizációjához vezet,
5. A membrán depolarizációja feszültségfüggő Ca 2+ csatornák megnyílásához és Ca 2+ ionok beáramlásához vezet a sejtbe,
6. A beérkező Ca 2+ -ionok aktiválják a foszfolipáz C-t és beindítják a kalcium-foszfolipid jelátviteli mechanizmust DAG és inozitol-trifoszfát (IP 3) képződésével,
7. Az IF 3 megjelenése a citoszolban Ca 2+ csatornákat nyit meg az endoplazmatikus retikulumban, ami felgyorsítja a Ca 2+ ionok felhalmozódását a citoszolban,
8. A Ca 2+ -ionok koncentrációjának meredek növekedése a sejtben a szekréciós szemcsék plazmamembránba való mozgásához, azzal való fúziójához és az érett inzulinkristályok exocitózisához vezet.
9. Ezt követően a kristályok szétesnek, a Zn 2+ -ionok szétválnak, és aktív inzulinmolekulák kerülnek a véráramba.

Az inzulinszintézis intracelluláris szabályozásának sémája glükóz részvételével

A leírt vezérmechanizmus számos más tényező hatására beállítható egyik vagy másik irányba, mint pl aminosavak, zsírsavak, hormonok A gyomor-bél traktus és más hormonok, idegi szabályozás.

Az aminosavak közül a hormonelválasztást befolyásolja legjelentősebben lizinÉs arginin. De önmagukban alig serkentik a szekréciót, hatásuk a hiperglikémia jelenlététől függ, pl. az aminosavak csak erősítik a glükóz hatását.

Szabad zsírsavak inzulinszekréciót serkentő tényezők is, de szintén csak glükóz jelenlétében. A hipoglikémia során ellenkező hatást fejtenek ki, elnyomják az inzulingén expresszióját.

Az inzulinszekréció pozitív érzékenysége a hormonok hatására logikus gyomor-bél traktus – inkretinek(enteroglukagon és glükózfüggő inzulinotróp polipeptid), kolecisztokinin, secretin, gasztrin, gyomorgátló polipeptid.

Klinikailag fontos és némileg veszélyes az inzulinszekréció növekedése hosszan tartó expozíció esetén növekedési hormon, ACTHÉs glükokortikoidok, ösztrogén, progesztinek. Ez növeli a β-sejtek kimerülésének, az inzulinszintézis csökkenésének és az inzulinfüggő diabetes mellitus kialakulásának kockázatát. Ez akkor figyelhető meg, ha ezeket a hormonokat terápiában vagy a túlműködésükhöz kapcsolódó patológiákban alkalmazzák.

A hasnyálmirigy β-sejtek idegi szabályozása magában foglalja adrenergÉs kolinerg szabályozás. Bármilyen stressz (érzelmi és/vagy fizikai stressz, hipoxia, hipotermia, sérülés, égési sérülések) fokozza a szimpatikus idegrendszer aktivitását, és az α 2 -adrenerg receptorok aktiválódása miatt gátolja az inzulin szekréciót. Másrészt a β 2 -adrenerg receptorok stimulálása fokozott szekrécióhoz vezet.

Az inzulin szekréció is fokozódik n.vagus , viszont a hipotalamusz irányítása alatt áll, amely érzékeny a vércukorkoncentrációra.

Célok

Az inzulinreceptorok a szervezet szinte minden sejtjében megtalálhatók, kivéve az idegsejteket, de változó mennyiségben. Az idegsejtek nem rendelkeznek inzulinreceptorral, mert az utóbbi egyszerűen nem hatol át a vér-agy gáton.

A receptorok legnagyobb koncentrációja a hepatociták (sejtenként 100-200 ezer) és a zsírsejtek (sejtenként kb. 50 ezer) membránján figyelhető meg, egy vázizomsejtnek körülbelül 10 ezer receptora van, az eritrocitáknak pedig csak 40 receptora van sejtenként.

A cselekvés mechanizmusa

Amint az inzulin a receptorhoz kötődik, aktiválódik enzimatikus domén receptor. Mióta van tirozin kináz aktivitása miatt foszforilezi az intracelluláris fehérjéket - az inzulinreceptor szubsztrátjait. A további fejlesztéseket két irány határozza meg: a MAP kináz útvonal és a foszfatidilinozitol 3-kináz hatásmechanizmusa.

Amikor aktiválva van foszfatidil-inozitol-3-kináz mechanizmus eredménye gyors hatások– a GluT-4 aktiválása és a glükóz bejutása a sejtbe, a „metabolikus” enzimek – TAG lipáz, glikogén szintáz, glikogén foszforiláz, glikogén foszforiláz, glikogén foszforiláz kináz, acetil-SCoA karboxiláz és mások – aktivitásának változása.

A megvalósítás során MAP kináz mechanizmus (angol) mitogén által aktivált fehérje) szabályozzák lassú hatások– a sejtek proliferációja és differenciálódása, az apoptózis és az apoptózis elleni folyamatok.

Az inzulin hatásának két mechanizmusa

Az inzulin hatásának sebessége

Az inzulin biológiai hatásait a fejlődés sebessége szerint osztják fel:

Nagyon gyors effektusok (másodpercekben)

Ezek a hatások változásokhoz kapcsolódnak transzmembrán transzportok:

1. Na + /K + -ATPáz aktiválása, amely Na + ionok felszabadulását és K + ionok sejtbe jutását okozza, ami hiperpolarizáció inzulinérzékeny sejtek membránjai (kivéve a hepatociták).

2. Számos sejt citoplazmatikus membránján a Na + /H + hőcserélő aktiválása és H + ionok felszabadulása a sejtből Na + ionokért cserébe. Ez a hatás fontos a 2-es típusú diabetes mellitusban kialakuló artériás hipertónia patogenezisében.

3. A membrán Ca 2+ -ATPáz gátlása Ca 2+ -ionok visszatartásához vezet a sejt citoszoljában.

4. A GluT-4 glükóz transzporter felszabadulása a myocyták és zsírsejtek membránjára és a sejtbe irányuló glükóz transzport mennyiségének 20-50-szeresére történő növekedése.

Gyors effektusok (percek)

A gyors hatások közé tartozik a sebesség megváltoztatása foszforilációÉs defoszforiláció metabolikus enzimek és szabályozó fehérjék.

Máj

• fékezés az adrenalin és a glukagon (foszfodiészteráz) hatásai,
• gyorsulás glikogenogenezis(glikogén-szintáz),
• aktiválás glikolízis
• a piruvát átalakulása acetil-SCoA(PVC-dehidrogenáz),
• nyereség zsírsav szintézis(acetil-SCoA karboxiláz),
• képződés VLDL,
• promóció koleszterin szintézis(HMG-SCoA reduktáz),

Izmok

• fékezés az adrenalin (foszfodiészteráz) hatásai,
• GluT-4),
• stimuláció glikogenogenezis(glikogén-szintáz),
• aktiválás glikolízis(foszfofruktokináz, piruvát-kináz),
• a piruvát átalakulása acetil-SCoA(PVC-dehidrogenáz),
• fokozza a semleges anyagok szállítását aminosavak az izmokba
• serkenti adás(riboszómális fehérjeszintézis).

Zsírszövet

• serkenti a glükóz szállítását a sejtekbe (aktiválás Glut-4),
• aktiválja a zsírsavak raktározását a szövetekben ( lipoprotein lipáz),
• aktiválás glikolízis(foszfofruktokináz, piruvát-kináz),
• nyereség zsírsav szintézis(acetil-SCoA karboxiláz aktiválása),
• lehetőségeket teremtve arra harisnya TAG(a hormonérzékeny lipáz inaktiválása).

Lassú hatások (percektől órákig)

A lassú hatások az anyagcseréért, sejtnövekedésért és osztódásért felelős fehérjék gének transzkripciós sebességének megváltoztatásából állnak, például:

1. Indukció enzimszintézis a májban

• glükokináz és piruvát kináz (glikolízis),
• ATP citrát liáz, acetil SCoA karboxiláz, zsírsav szintáz, citoszol malát dehidrogenáz ( zsírsav szintézis),
• glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz ( pentóz-foszfát útvonal),

2. Indukció zsírsejtekben a gliceraldehid-foszfát-dehidrogenáz és zsírsav-szintáz szintézise.

3. Elnyomás mRNS szintézise, ​​például PEP karboxikináz számára (glukoneogenezis).

4. Folyamatokat biztosít adások, fokozza a riboszomális S6 fehérje szerin foszforilációját.

Nagyon lassú hatások (óráktól napokig)

A nagyon lassú hatások a mitogenezis és a sejtszaporodás révén valósulnak meg. Például ezek a hatások magukban foglalják

1. A szomatomedin fokozott szintézise a májban, növekedési hormontól függően.

2. Fokozott sejtnövekedés és proliferáció a szomatomedinekkel szinergiában.

3. A sejt átmenete a G1 fázisból a sejtciklus S fázisába.

Ez a lassú hatások csoportja magyarázza az inzulinrezisztencia jelenlétének „paradoxonját” a zsírsejtekben (2-es típusú diabetes mellitusban), valamint a zsírszövet tömegének egyidejű növekedését és a benne lévő lipidek tárolását hiperglikémia hatására. és inzulin.

Inzulin inaktiválás

Az inzulin eltávolítása a keringésből a receptorhoz való kötődése, majd a hormon-receptor komplex internalizálása (endocitózis) után következik be, főleg májÉs izmok. Felszívódás után a komplex elpusztul, és a fehérjemolekulák szabad aminosavakká lizálódnak. A máj felfogja és elpusztítja az inzulin akár 50%-át a hasnyálmirigyből kiáramló vér első áthaladásakor. BAN BEN vese Az inzulint az elsődleges vizeletbe szűrik, és a proximális tubulusokban való reabszorpció után megsemmisül.

Patológia

Hipofunkció

Inzulinfüggő és nem inzulinfüggő diabetes mellitus. Ezen patológiák diagnosztizálására a klinika aktívan alkalmaz stresszteszteket, valamint meghatározza az inzulin és a C-peptid koncentrációját.

Inzulin (a lat. insula- sziget) egy fehérje-peptid hormon, amelyet a hasnyálmirigy Langerhans-szigeteinek β-sejtjei termelnek. Fiziológiás körülmények között a β-sejtekben az inzulin preproinzulinból, egy 110 aminosavból álló egyláncú prekurzor fehérjéből képződik. A durva endoplazmatikus retikulum membránon való átszállítás után egy 24 aminosavból álló szignálpeptid lehasad a preproinzulinról, és proinzulin keletkezik. A Golgi-készülékben lévő proinzulin hosszú lánca granulátumokba van csomagolva, ahol hidrolízissel négy bázikus aminosav lehasad, és inzulin és egy C-terminális peptid keletkezik (a C-peptid élettani funkciója nem ismert).

Az inzulin molekula két polipeptid láncból áll. Egyikük 21 aminosavat tartalmaz (A lánc), a második 30 aminosavat (B lánc). A láncokat két diszulfidhíd köti össze. A harmadik diszulfidhíd az A láncon belül jön létre. Az inzulinmolekula teljes molekulatömege körülbelül 5700. Az inzulin aminosavsorrendje konzervatívnak tekinthető. A legtöbb fajnak egy inzulin génje van, amely egy fehérjét kódol. Kivétel a patkányok és az egerek (két inzulingénjük van), két inzulint termelnek, amelyek a B-lánc két aminosavában különböznek egymástól.

Az inzulin elsődleges szerkezete különböző biológiai fajokban, pl. és a különböző emlősök között némileg változik. A humán inzulinhoz legközelebb álló szerkezet a sertés inzulin, amely egy aminosavban különbözik a humán inzulintól (B láncában a treonin aminosav helyett alanint tartalmaz). A szarvasmarha inzulin három aminosavban különbözik a humán inzulintól.

Történelmi hivatkozás. 1921-ben Frederick G. Banting és Charles G. Best, a Torontói Egyetem John J. R. MacLeod laboratóriumában dolgozó hasnyálmirigy-kivonatot (később kiderült, hogy amorf inzulint tartalmaz) izoláltak, amely kísérleti úton csökkentette a kutyák vércukorszintjét. diabetes mellitus. 1922-ben hasnyálmirigy-kivonatot adtak az első betegnek, a 14 éves, cukorbeteg Leonard Thompsonnak, és ezzel megmentették az életét. 1923-ban James B. Collip kidolgozott egy módszert a hasnyálmirigyből izolált kivonat tisztítására, amely ezt követően lehetővé tette a sertések és szarvasmarhák hasnyálmirigyéből olyan aktív kivonatok előállítását, amelyek reprodukálható eredményeket adnak. 1923-ban Banting és MacLeod fiziológiai és orvosi Nobel-díjat kapott az inzulin felfedezéséért. 1926-ban J. Abel és V. Du Vigneault kristályos formában kapott inzulint. 1939-ben az inzulint először az FDA (Food and Drug Administration) hagyta jóvá. Frederick Sanger teljesen megfejtette az inzulin aminosavszekvenciáját (1949-1954) 1958-ban Sanger Nobel-díjat kapott a fehérjék, különösen az inzulin szerkezetének megfejtésében. 1963-ban mesterséges inzulint szintetizáltak. Az első rekombináns humán inzulint 1982-ben hagyta jóvá az FDA. Egy gyors hatású inzulinanalógot (insulin lispro) 1996-ban hagyott jóvá az FDA.

A cselekvés mechanizmusa. Az inzulin hatásainak megvalósításában a vezető szerepet a sejt plazmamembránján lokalizált specifikus receptorokkal való kölcsönhatása és az inzulin-receptor komplex kialakítása játssza. Az inzulinreceptorral kombinálva az inzulin belép a sejtbe, ahol befolyásolja a sejtfehérjék foszforilációs folyamatait, és számos intracelluláris reakciót vált ki.

Emlősökben az inzulinreceptorok szinte minden sejten megtalálhatók – mind a klasszikus inzulin célsejteken (hepatocitákon, myocitákon, lipocitákon), mind a vérsejteken, az agyban és az ivarmirigyekben. A különböző sejtek receptorainak száma 40-től (eritrociták) 300 ezerig (hepatociták és lipociták) terjed. Az inzulinreceptor folyamatosan szintetizálódik és lebomlik, felezési ideje 7-12 óra.

Az inzulinreceptor egy nagy transzmembrán glikoprotein, amely két, 135 kDa molekulatömegű α-alegységből (mindegyik 719 vagy 731 aminosavból áll, az mRNS splicingtől függően) és két 95 molekulatömegű β-alegységből áll. kDa (mindegyik 620 aminosavat tartalmaz). Az alegységek diszulfidkötésekkel kapcsolódnak egymáshoz, és heterotetramer β-α-α-β szerkezetet alkotnak. Az alfa-alegységek extracellulárisan helyezkednek el, és inzulinkötő helyeket tartalmaznak, amelyek a receptor felismerő részei. A béta alegységek transzmembrán domént alkotnak, tirozin kináz aktivitással rendelkeznek és jelátviteli funkciókat látnak el. Az inzulin kötődése az inzulinreceptor α-alegységeihez a β-alegységek tirozin-kináz aktivitásának stimulálásához vezet tirozin-maradékaik autofoszforilációjával, az α,β-heterodimerek aggregációjával és a hormon-receptor komplexek gyors internalizációjával. Az aktivált inzulinreceptor biokémiai reakciók kaszkádját indítja el, beleértve. más fehérjék foszforilációja a sejten belül. Az első ilyen reakció négy fehérje, az úgynevezett inzulinreceptor szubsztrát – IRS-1, IRS-2, IRS-3 és IRS-4 – foszforilációja.

Az inzulin farmakológiai hatásai. Az inzulin szinte minden szervre és szövetre hatással van. Fő célpontjai azonban a máj, az izom és a zsírszövet.

Az endogén inzulin a szénhidrát-anyagcsere legfontosabb szabályozója, az exogén inzulin specifikus cukorcsökkentő szer. Az inzulin szénhidrát-anyagcserére kifejtett hatása annak köszönhető, hogy fokozza a glükóz sejtmembránon keresztüli transzportját és a szövetek általi hasznosítását, valamint elősegíti a glükóz glikogénné történő átalakulását a májban. Az inzulin emellett gátolja az endogén glükóztermelést azáltal, hogy elnyomja a glikogenolízist (a glikogén glükózra bomlását) és a glükoneogenezist (a glükóz szintézise nem szénhidrát forrásokból - például aminosavakból, zsírsavakból). A hipoglikémiás mellett az inzulinnak számos egyéb hatása is van.

Az inzulin zsíranyagcserére gyakorolt ​​hatása a lipolízis gátlásában nyilvánul meg, ami a szabad zsírsavak véráramba jutásának csökkenéséhez vezet. Az inzulin megakadályozza a ketontestek képződését a szervezetben. Az inzulin fokozza a zsírsavak szintézisét és az azt követő észterezésüket.

Az inzulin részt vesz a fehérje anyagcserében: fokozza az aminosavak szállítását a sejtmembránon, serkenti a peptidek szintézisét, csökkenti a szövetek fehérjefogyasztását, gátolja az aminosavak ketosavakká történő átalakulását.

Az inzulin hatását számos enzim aktiválása vagy gátlása kíséri: a glikogén-szintetáz, a piruvát-dehidrogenáz, a hexokináz stimulálódik, a lipázok gátolnak (mind a zsírszövet lipidjeit hidrolizálják, mind a lipoprotein lipáz, amely csökkenti a vér „zavarosságát”). szérum zsírban gazdag étkezés után).

A hasnyálmirigy inzulin bioszintézisének és szekréciójának fiziológiás szabályozásában a fő szerepet a vér glükóz koncentrációja játssza: tartalmának növekedésével az inzulinszekréció nő, ha csökken, akkor lelassul. Az inzulinszekréciót a glükóz mellett az elektrolitok (különösen a Ca 2+ -ionok), az aminosavak (beleértve a leucint és az arginint), a glukagon és a szomatosztatin is befolyásolják.

Farmakokinetika. Az inzulinkészítményeket szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásan adják be (csak rövid hatású inzulinokat adnak be intravénásan, és csak diabéteszes precoma és kóma esetén). Az inzulin szuszpenziókat nem szabad intravénásan beadni. A beadott inzulin hőmérséklete szobahőmérsékletű legyen, mert a hideg inzulin lassabban szívódik fel. A folyamatos inzulinterápia legoptimálisabb módja a klinikai gyakorlatban a szubkután beadás.

A felszívódás teljessége és az inzulin hatásának kezdete függ az injekció beadásának helyétől (általában az inzulint hasba, combba, fenékbe, felkarba fecskendezik), az adagtól (a beadott inzulin mennyiségétől), a gyógyszerben lévő inzulin koncentrációtól stb.

Az inzulin vérbe történő felszívódásának sebessége a szubkután injekció beadásának helyéről számos tényezőtől függ - az inzulin típusától, az injekció beadásának helyétől, a helyi véráramlás sebességétől, a helyi izomaktivitástól, a beadott inzulin mennyiségétől (ez legfeljebb 12-16 egységnyi gyógyszer beadása javasolt egy helyen). Az inzulin innen kerül leggyorsabban a vérbe bőr alatti szövet elülső hasfal, lassabban - a váll területétől, a comb elülső felületétől és még lassabban - a lapocka alatti régiótól és a fenéktől. Ez a felsorolt ​​területek bőr alatti zsírszövetének vaszkularizációs fokának köszönhető. Az inzulin hatásprofilja jelentős ingadozásoknak van kitéve mind a különböző személyek között, mind ugyanazon személyen belül.

A vérben az inzulin alfa- és béta-globulinokhoz kötődik, általában 5-25%-ban, de a kötődés a kezelés során fokozódhat a szérum antitestek megjelenése miatt (az exogén inzulin elleni antitestek termelése inzulinrezisztenciához vezet; modern, nagy tisztaságú gyógyszerek alkalmazásakor , inzulinrezisztencia ritkán fordul elő). A vérből származó T1/2 kevesebb, mint 10 perc. A véráramba kerülő inzulin nagy része a májban és a vesében proteolitikus lebomláson megy keresztül. Gyorsan kiürül a szervezetből a veséken (60%) és a májon (40%); kevesebb, mint 1,5%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

A jelenleg használt inzulinkészítmények számos tekintetben különböznek, többek között származási forrás, hatástartam, oldat pH-ja (savas és semleges), tartósítószerek (fenol, krezol, fenol-krezol, metilparabén) jelenléte, inzulinkoncentráció - 40, 80, 100, 200, 500 U/ml.

Osztályozás. Az inzulinokat általában eredet (szarvasmarha, sertés, humán és a humán inzulin analógjai) és a hatás időtartama szerint osztályozzák.

A termelés forrásától függően léteznek állati eredetű inzulinok (főleg sertés inzulinkészítmények), félszintetikus humán inzulinkészítmények (sertés inzulinból enzimatikus transzformációval nyert), valamint génmanipulált humán inzulinkészítmények (rekombináns DNS, géntechnológiával nyert) ).

Orvosi felhasználásra az inzulint korábban főként a szarvasmarhák hasnyálmirigyéből nyerték, majd a sertések hasnyálmirigyéből, tekintettel arra, hogy a sertéshús inzulin közelebb áll az emberi inzulinhoz. Mivel a szarvasmarha inzulin, amely három aminosavban különbözik az emberi inzulintól, gyakran okoz allergiás reakciókat, ma gyakorlatilag nem használják. A sertéshús inzulin, amely egy aminosavban különbözik a humán inzulintól, kisebb valószínűséggel okoz allergiás reakciókat. BAN BEN gyógyszerek Ha az inzulin nem kellően tisztított, akkor szennyeződések jelenhetnek meg (proinzulin, glukagon, szomatosztatin, fehérjék, polipeptidek), amelyek különböző mellékhatások. Modern technológiák lehetővé teszik tisztított (mono-csúcs - kromatográfiásan tisztított, az inzulin „csúcsának” felszabadulásával), nagy tisztaságú (egykomponensű) és kristályosított inzulinkészítmények előállítását. Az állati eredetű inzulinkészítmények közül előnyben részesítik a sertések hasnyálmirigyéből nyert monopeak inzulint. A géntechnológiai módszerekkel nyert inzulin teljes mértékben megfelel a humán inzulin aminosav-összetételének.

Az inzulin aktivitását biológiailag határozzák meg (nyulak vércukorszintjét csökkentő képessége), ill fizikai-kémiai módszer(papírelektroforézissel vagy papírkromatográfiával). Egy cselekvési egység vagy nemzetközi egység 0,04082 mg kristályos inzulin aktivitása. Az emberi hasnyálmirigy legfeljebb 8 mg inzulint tartalmaz (körülbelül 200 egység).

Hatástartamuk alapján az inzulinkészítményeket rövid és ultrarövid hatású készítményekre osztják - a hasnyálmirigy normális fiziológiás szekrécióját utánozzák a stimuláció hatására - a bázist utánozzák; háttér) inzulin szekréció, valamint kombinált gyógyszerek(a két művelet kombinálása).

A következő csoportokat különböztetjük meg:

(a hipoglikémiás hatás a szubkután beadás után 10-20 perccel alakul ki, a hatás csúcsát átlagosan 1-3 óra múlva éri el, a hatás időtartama 3-5 óra):

lispro inzulin (Humalog);

aszpart inzulin (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

Glulizin inzulin (Apidra).

Rövid hatású inzulinok(a hatás általában 30-60 perc múlva kezdődik; a maximális hatás 2-4 óra múlva; a hatás időtartama legfeljebb 6-8 óra):

Oldható inzulin [humán genetikailag módosított] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Regular);

Oldható inzulin [humán félszintetikus] (Biogulin R, Humodar R);

Oldható inzulin [sertés monokomponens] (Actrapid MS, Monodar, Monosulin MK).

Hosszú hatástartamú inzulinkészítmények- közé tartoznak a közepes hatású gyógyszerek és a hosszú hatástartamú gyógyszerek.

(1,5-2 óra múlva kezdődik; csúcs 3-12 óra után; időtartam 8-12 óra):

Izofán inzulin [humán genetikailag módosított] (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, Rinsulin NPH, Humulin NPH);

Inzulin-izofán [humán félszintetikus] (Biogulin N, Humodar B);

Inzulin-izofán [sertés egykomponensű] (Monodar B, Protafan MS);

Inzulin-cink szuszpenziós vegyület (Monotard MS).

Hosszú hatású inzulinok(4-8 óra múlva kezdődik; csúcs 8-18 óra után; teljes időtartam 20-30 óra):

glargin inzulin (Lantus);

Detemir inzulin (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Kombinált inzulinkészítmények(kétfázisú gyógyszerek) (a hipoglikémiás hatás 30 perccel a szubkután beadás után kezdődik, maximumát 2-8 óra múlva éri el és 18-20 óráig tart):

Kétfázisú inzulin [humán félszintetikus] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

Kétfázisú inzulin [humán genetikailag módosított] (Gansulin 30R, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mixtard 30 NM, Humulin M3);

Kétfázisú aszpart inzulin (NovoMix 30 Penfill, NovoMix 30 FlexPen).

Ultrarövid hatású inzulinok- a humán inzulin analógjai. Ismeretes, hogy a hasnyálmirigy β-sejtjeiben az endogén inzulin, valamint a rövid hatástartamú inzulinoldatokban lévő hormonmolekulák polimerizálódnak, és hexamereket képviselnek. Subcutan beadva a hexamer formák lassan szívódnak fel, és a vérben a hormon csúcskoncentrációja nem jöhet létre, mint egy egészséges emberben étkezés után. Az inzulin első rövid hatású analógja, amely háromszor gyorsabban szívódik fel a bőr alatti szövetből, mint a humán inzulin, a lispro inzulin volt. A lispro inzulin a humán inzulin származéka, amelyet az inzulinmolekulában lévő két aminosav (a B-lánc 28. és 29. pozíciójában lévő lizin és prolin) átrendezésével nyernek. Az inzulinmolekula módosítása megzavarja a hexamerek képződését, és biztosítja a gyógyszer gyors felszabadulását a vérbe. Szinte azonnal a szövetekbe történő szubkután beadás után a lispro inzulin molekulák hexamerek formájában gyorsan monomerekké disszociálnak és bejutnak a vérbe. Egy másik inzulinanalógot, az aszpart inzulint úgy hoztak létre, hogy a B28-as pozícióban lévő prolint negatív töltésű aszparaginsavra cserélték. A lispro inzulinhoz hasonlóan szubkután beadás után az is gyorsan monomerekre bomlik. A glulizin inzulinban a humán inzulin B3 pozícióban lévő aszparagin aminosavának lizinnel és a B29 pozícióban lévő lizinnek glutaminsavval történő helyettesítése szintén elősegíti a gyorsabb felszívódást. A gyors hatású inzulinanalógok közvetlenül étkezés előtt vagy után is beadhatók.

Rövid hatású inzulinok(oldhatónak is nevezik) semleges pH-értékű (6,6-8,0) pufferben lévő oldatok. Szubkután, ritkábban intramuszkuláris beadásra szolgálnak. Szükség esetén intravénásan is beadják. Gyors és viszonylag rövid ideig tartó hipoglikémiás hatásuk van. A szubkután injekció beadása után a hatás 15-20 perc múlva jelentkezik, maximumát 2 óra múlva éri el; a teljes hatástartam hozzávetőleg 6 óra. Főleg a kórházban alkalmazzák a beteg számára szükséges inzulinadag meghatározására, valamint amikor gyors (sürgős) hatásra van szükség - diabéteszes kómában és precomában. Intravénás beadás esetén a T1/2 5 perc, ezért diabéteszes ketoacidotikus kómában az inzulint intravénásan adják be. A rövid hatású inzulinkészítményeket anabolikus szerekként is használják, és általában kis adagokban (4-8 egység naponta 1-2 alkalommal) írják elő.

Közepes hatású inzulinok kevésbé oldódnak, lassabban szívódnak fel a bőr alatti szövetből, aminek következtében tartósabb hatást fejtenek ki. Ezeknek a gyógyszereknek a hosszú távú hatását speciális prolongátor - protamin (izofán, protafán, bazális) vagy cink jelenléte éri el. Az inzulin-cink kompozit szuszpenziót tartalmazó készítményekben az inzulin felszívódásának lassulása a cinkkristályok jelenlétének köszönhető. Az NPH inzulin (neutrális protamin Hagedorn vagy izofán) egy szuszpenzió, amely inzulinból és protaminból (a protamin haltejből izolált fehérje) áll sztöchiometrikus arányban.

Hosszú hatástartamú inzulinokhoz A glargin inzulin a humán inzulin analógja, amelyet DNS-rekombináns technológiával állítanak elő – az első olyan inzulinkészítmény, amelynek nincs kifejezett hatáscsúcsa. A glargin inzulint az inzulinmolekula két módosításával állítják elő: az A-láncot (aszparagint) glicinre cserélik a 21-es pozícióban, és két argininmaradékot adnak a B-lánc C-terminálisához. A gyógyszer tiszta oldat, pH-ja 4. A savas pH stabilizálja az inzulin hexamereket, és biztosítja a gyógyszer hosszú távú és előre látható felszívódását a bőr alatti szövetből. A glargin inzulin azonban savas pH-ja miatt nem kombinálható rövid hatású, semleges pH-jú inzulinokkal. A glargin inzulin egyszeri adagja 24 órás csúcsmentes glikémiás kontrollt biztosít. A legtöbb inzulinkészítmény ún „csúcs” hatás, akkor figyelhető meg, amikor az inzulin koncentrációja a vérben eléri a maximumát. A glargin inzulinnak nincs kifejezett csúcsa, mert viszonylag állandó sebességgel szabadul fel a véráramba.

A hosszú hatástartamú inzulinkészítmények különféle adagolási formákban kaphatók, amelyek változó időtartamú (10-36 óra) hipoglikémiás hatással rendelkeznek. Az elhúzódó hatás lehetővé teszi a napi injekciók számának csökkentését. Általában szuszpenziók formájában állítják elő, csak szubkután vagy intramuszkulárisan adják be. Diabéteszes kómában és precomatikus állapotokban a hosszú hatástartamú gyógyszereket nem alkalmazzák.

Kombinált inzulinkészítmények Semleges oldható, rövid hatású inzulinból és (közepes hatású) izofán inzulinból álló szuszpenziók. A különböző hatástartamú inzulinok egy készítményben való kombinációja lehetővé teszi, hogy a betegek két injekciótól megkíméljenek a gyógyszerek külön-külön történő alkalmazásakor.

Javallatok. Az inzulin alkalmazásának fő indikációja az 1-es típusú diabetes mellitus, de bizonyos esetekben a 2-es típusú diabetes mellitusra is felírják, pl. orális hipoglikémiás szerekkel szembeni rezisztenciával, súlyos kísérő betegségekkel, sebészeti beavatkozásokra való felkészüléssel, diabéteszes kómával, terhes nők cukorbetegségével. A rövid hatású inzulinokat nemcsak a cukorbetegség kezelésére használják, hanem más esetekben is kóros folyamatok például általános kimerültség (anabolikus szerként), furunculosis, thyreotoxicosis, gyomorbetegségek (atony, gastroptosis), krónikus hepatitis, a májcirrhosis kezdeti formái, valamint egyes mentális betegségek (nagy dózisú inzulin beadása) esetén. - úgynevezett hipoglikémiás kóma); néha az akut szívelégtelenség kezelésére használt "polarizáló" oldatok összetevőjeként használják.

Az inzulin a diabetes mellitus fő specifikus kezelése. A diabetes mellitus kezelését speciálisan kidolgozott sémák szerint, különböző hatástartamú inzulinkészítményekkel végzik. A gyógyszer megválasztása a betegség lefolyásának súlyosságától és jellemzőitől, a beteg általános állapotától, valamint a gyógyszer hipoglikémiás hatásának megjelenési sebességétől és időtartamától függ.

Az összes inzulinkészítményt az étrend kötelező betartása mellett használják, az élelmiszer energiaértékének korlátozásával (1700-3000 kcal).

Az inzulin adagjának meghatározásakor az éhgyomorra és a nap folyamán a glikémia szintje, valamint a napközbeni glucosuria szintje vezérli őket. A végső dózis kiválasztását a hiperglikémia, a glucosuria, valamint a beteg általános állapotának ellenőrzése alatt kell elvégezni.

Ellenjavallatok. Az inzulin ellenjavallt hipoglikémiával összefüggő betegségekben és állapotokban (például inzulinóma). akut betegségek máj-, hasnyálmirigy-, vese-, gyomor- és nyombélfekély, dekompenzált szívelégtelenség, akut koszorúér-elégtelenség és néhány egyéb betegség.

Használata terhesség alatt. A terhesség alatti diabetes mellitus fő gyógyszeres kezelése az inzulinterápia, amelyet szoros felügyelet mellett végeznek. Az 1-es típusú diabetes mellitus esetén az inzulinkezelést folytatják. A 2-es típusú diabetes mellitus esetén az orális hipoglikémiás szerek adását abba kell hagyni, és diétás terápiát kell végezni.

A terhességi diabetes mellitus (terhes cukorbetegség) a szénhidrát-anyagcsere zavara, amely először a terhesség alatt jelentkezett. A terhességi diabetes mellitus a perinatális mortalitás fokozott kockázatával, a veleszületett deformitások előfordulásával, valamint a születés után 5-10 évvel a cukorbetegség progressziójának kockázatával jár együtt. A terhességi diabetes mellitus kezelése diétával kezdődik. Ha a diétás terápia hatástalan, inzulint alkalmaznak.

A már meglévő vagy terhességi diabetes mellitusban szenvedő betegeknél fontos az anyagcsere-folyamatok megfelelő szabályozása a terhesség egész ideje alatt. Az inzulinszükséglet a terhesség első trimeszterében csökkenhet, a második és harmadik trimeszterben pedig növekedhet. A szülés alatt és közvetlenül utána az inzulinszükséglet meredeken csökkenhet (növekszik a hipoglikémia kockázata). Ilyen esetekben elengedhetetlen a vércukorszint gondos ellenőrzése.

Az inzulin nem jut át ​​a placenta gáton. Az inzulin elleni anyai IgG antitestek azonban átjutnak a placentán, és valószínűleg hiperglikémiát okoznak a magzatban a szekretált inzulin semlegesítésével. Másrészt az inzulin-antitest komplexek nemkívánatos disszociációja hiperinzulinémiához és hipoglikémiához vezethet a magzatban vagy az újszülöttben. Kimutatták, hogy a szarvasmarha/sertés inzulinkészítményekről az egykomponensű készítményekre való átállás az antitesttiter csökkenésével jár. Ebben a tekintetben a terhesség alatt csak humán inzulinkészítmények alkalmazása javasolt.

Az inzulin analógokat (mint más, nemrég kifejlesztett szereket) óvatosan alkalmazzák terhesség alatt, bár nincs megbízható bizonyíték a káros hatásokra. Az FDA (Food and Drug Administration) általánosan elfogadott ajánlásaival összhangban, amelyek meghatározzák a gyógyszerek terhesség alatti alkalmazásának lehetőségét, a magzatra gyakorolt ​​hatásukra vonatkozó inzulinkészítmények a B kategóriába tartoznak (állatokon végzett szaporodási vizsgálatok nem tártak fel káros hatást). a magzaton, de megfelelő és szigorúan ellenőrzött vizsgálatok nem végeztek terhes nőkön), vagy C kategória (állatokon végzett szaporodási vizsgálatok a magzatra gyakorolt ​​káros hatást tártak fel, és nem végeztek megfelelő és szigorúan ellenőrzött vizsgálatokat terhes nőkön, de a gyógyszer alkalmazásával összefüggő lehetséges előnyök terhes nők indokolhatják a használatát, ennek ellenére lehetséges kockázat). Így a lispro inzulin a B, az aszpart inzulin és a glargin inzulin pedig a C osztályba tartozik.

Az inzulinterápia szövődményei. Hipoglikémia. A túl nagy adagok bevezetése, valamint az élelmiszerből származó szénhidrátbevitel hiánya nemkívánatos hipoglikémiás állapotot okozhat, eszméletvesztéssel, görcsökkel és szívműködési depresszióval. A hipoglikémia olyan további tényezők miatt is kialakulhat, amelyek növelik az inzulinérzékenységet (pl. mellékvese-elégtelenség, hypopituitarismus) vagy növelik a szöveti glükózfelvételt (torna).

A hipoglikémia korai tünetei, amelyek nagyrészt a szimpatikus idegrendszer aktiválódásával (adrenerg tünetek) kapcsolódnak, közé tartozik a tachycardia, hideg verejték, remegés, aktiválódással paraszimpatikus rendszer- erős éhség, hányinger, valamint bizsergő érzés az ajkakban és a nyelvben. A hipoglikémia első jelei esetén sürgős intézkedésekre van szükség: a betegnek édes teát kell inni, vagy enni néhány darab cukrot. Hipoglikémiás kómában 40%-os glükózoldatot fecskendeznek a vénába 20-40 ml vagy annál nagyobb mennyiségben, amíg a beteg ki nem jön a kómából (általában nem több, mint 100 ml). A hipoglikémia a glukagon intramuszkuláris vagy szubkután adagolásával is enyhíthető.

Hízás Az inzulinterápia a glucosuria megszüntetésével, az élelmiszer tényleges kalóriatartalmának növekedésével, az étvágy növekedésével és a lipogenezis stimulálásával jár együtt az inzulin hatására. A racionális táplálkozás elveinek betartásával ez mellékhatás elkerülhető.

A modern, nagy tisztaságú hormonkészítmények (különösen a humán inzulin genetikailag módosított készítményei) alkalmazása viszonylag ritkán vezet a fejlődéshez. inzulinrezisztenciaés jelenségek allergiák azonban az ilyen esetek sem kizártak. Az akut allergiás reakció kialakulása azonnali deszenzitizáló terápiát és gyógyszerpótlást igényel. Ha a szarvasmarha/sertés inzulinkészítményekre reakció alakul ki, azokat humán inzulinkészítményekkel kell helyettesíteni. A lokális és szisztémás reakciók (viszketés, helyi vagy szisztémás kiütések, bőr alatti csomók kialakulása az injekció beadásának helyén) az inzulin szennyeződésektől való elégtelen tisztításával vagy a humán inzulintól aminosav-szekvenciában eltérő szarvasmarha- vagy sertésinzulin alkalmazásával járnak.

A leggyakoribb allergiás reakciók az IgE antitestek által közvetített bőrreakciók. Ritkán szisztémás allergiás reakciókat és IgG antitestek által közvetített inzulinrezisztenciát figyeltek meg.

Látás károsodás. A szem átmeneti fénytörési hibái az inzulinterápia legelején jelentkeznek, és 2-3 hét múlva önmagukban eltűnnek.

Ödéma. A terápia első heteiben a szervezetben történő folyadékvisszatartás miatt átmeneti lábak duzzanata is jelentkezik, az ún. inzulin ödéma.

A helyi reakciók közé tartozik lipodystrophia ismételt injekciók helyén (ritka szövődmény). Vannak lipoatrophia (a bőr alatti zsírlerakódások eltűnése) és lipohypertrophia (fokozott bőr alatti zsírlerakódás). Ez a két állapot eltérő természetű. A lipoatrophiával, amely elsősorban a rosszul tisztított állati eredetű inzulinkészítmények beadása okozta immunológiai reakció, jelenleg gyakorlatilag nem találkozunk. Lipohypertrophia alakul ki nagy tisztaságú humán inzulinkészítmények alkalmazásakor is, és előfordulhat az adagolási technika megsértésekor (hideg előállítás, alkohol bőr alá kerülése), valamint magának a gyógyszernek a helyi anabolikus hatása miatt. A lipohypertrophia kozmetikai hibát okoz, ami problémát jelent a betegek számára. Ezenkívül e hiba miatt a gyógyszer felszívódása károsodik. A lipohypertrophia kialakulásának megelőzése érdekében javasolt az injekció beadási helyének állandó cseréje ugyanazon a területen, úgy, hogy két szúrás között legalább 1 cm távolságot kell hagyni.

Előfordulhatnak helyi reakciók, például fájdalom az injekció beadásának helyén.

Kölcsönhatás. Az inzulin gyógyszerek kombinálhatók egymással. Sok gyógyszer hipo- vagy hiperglikémiát okozhat, vagy megváltoztathatja a cukorbetegek kezelésre adott válaszát. Figyelembe kell venni azt a kölcsönhatást, amely akkor lehetséges, ha az inzulint más gyógyszerekkel együtt alkalmazzák. gyógyszerek. Az alfa-adrenerg blokkolók és a béta-adrenerg agonisták fokozzák az endogén inzulin szekrécióját és fokozzák a gyógyszer hatását. Az inzulin hipoglikémiás hatását fokozzák az orális hipoglikémiás szerek, szalicilátok, MAO-gátlók (beleértve a furazolidont, prokarbazint, szelegilint), ACE-gátlók, bromokriptin, oktreotid, szulfonamidok, anabolikus szteroidok (különösen az oxandrolon, a metandienon) és az inzulinérzékenység (a szövetek androgének fokozódása). és növeli a szöveti rezisztenciát a glukagonnal szemben, ami hipoglikémiához vezet, különösen inzulinrezisztencia esetén szükség lehet az inzulin adagjának csökkentésére), szomatosztatin analógok, guanetidin, dizopiramid, klofibrát, ketokonazol, lítiumkészítmények, mebendazol, pentamidin, piridoxin; , propoxifén, fenilbutazon, fluoxetin, teofillin, fenfluramin, lítiumkészítmények, kalciumkészítmények, tetraciklinek. A klorokin, a kinidin és a kinin csökkenti az inzulin lebomlását, és növelheti a vér inzulinkoncentrációját és növelheti a hipoglikémia kockázatát.

A szén-anhidráz inhibitorok (különösen az acetazolamid) a hasnyálmirigy β-sejtjeinek stimulálásával elősegítik az inzulin felszabadulását és növelik a receptorok és szövetek inzulinérzékenységét; Bár ezeknek a gyógyszereknek az inzulinnal történő egyidejű alkalmazása fokozhatja a hipoglikémiás hatást, a hatás kiszámíthatatlan lehet.

Számos gyógyszer okoz hiperglikémiát egészséges emberekés súlyosbítja a betegség lefolyását cukorbetegeknél. Az inzulin hipoglikémiás hatását gyengítik: antiretrovirális szerek, aszparagináz, orális hormonális fogamzásgátlók, glükokortikoidok, diuretikumok (tiazid, etakrinsav), heparin, H2-receptor antagonisták, szulfinpirazon, triciklusos antidepresszánsok, dobutamin, izoniazid, patomicin, dobutamin, izoniazid, pathomical. , ding , CCB, diazoxid, morfium, fenitoin, szomatotropin, pajzsmirigyhormonok, fenotiazin származékok, nikotin, etanol.

A glükokortikoidok és az epinefrin az inzulinnal ellentétes hatást fejtenek ki a perifériás szövetekre. Így a szisztémás glükokortikoidok hosszú távú alkalmazása hyperglykaemiát okozhat, beleértve a diabetes mellitus-t (szteroid cukorbetegség), amely a szisztémás kortikoszteroidokat több hétig szedő betegek körülbelül 14%-ánál fordulhat elő, vagy lokális kortikoszteroidok hosszú távú alkalmazása esetén. Egyes gyógyszerek közvetlenül gátolják az inzulinszekréciót (fenitoin, klonidin, diltiazem) vagy a káliumtartalékok csökkentésével (diuretikumok). A pajzsmirigyhormonok felgyorsítják az inzulin anyagcserét.

Az inzulin hatását leginkább a béta-blokkolók, az orális hipoglikémiás szerek, a glükokortikoidok, az etanol és a szalicilátok befolyásolják.

Az etanol gátolja a glükoneogenezist a májban. Ez a hatás minden embernél megfigyelhető. Ebben a tekintetben szem előtt kell tartani, hogy az inzulinterápia során az alkohollal való visszaélés súlyos hipoglikémiás állapot kialakulásához vezethet. Kis mennyiségű alkohol étkezés közben általában nem okoz problémát.

A béta-blokkolók gátolhatják az inzulinszekréciót, megváltoztathatják a szénhidrát-anyagcserét és növelhetik a perifériás inzulinrezisztenciát, ami hiperglikémiához vezethet. Ugyanakkor gátolhatják a katekolaminok glükoneogenezisre és glikogenolízisre kifejtett hatását is, ami súlyos hipoglikémiás reakciók kockázatával jár cukorbetegeknél. Ezenkívül a béta-blokkolók bármelyike ​​elfedheti a vércukorszint csökkenése által okozott adrenerg tüneteket (beleértve a remegést, szívdobogásérzést), ezáltal rontva a hipoglikémia időben történő felismerését. A szelektív béta 1-blokkolók (beleértve az acebutololt, atenololt, betaxololt, bisoprololt, metoprololt) kisebb mértékben fejtik ki ezeket a hatásokat.

Az NSAID-ok és a szalicilátok nagy dózisban gátolják a prosztaglandin E szintézisét (amely gátolja az endogén inzulin szekrécióját), és ezáltal fokozzák a bazális inzulinszekréciót és növelik a hasnyálmirigy β-sejtek glükózérzékenységét; a hipoglikémiás hatás az egyidejű alkalmazás során az NSAID-ok vagy a szalicilátok és/vagy az inzulin adagjának módosítását teheti szükségessé, különösen hosszan tartó egyidejű alkalmazás esetén.

Jelenleg jelentős számú inzulinkészítményt állítanak elő, pl. állatok hasnyálmirigyéből nyerik és géntechnológiai módszerekkel szintetizálják. Az inzulinterápiában választott gyógyszerek a genetikailag módosított, nagy tisztaságú humán inzulinok, amelyek minimális antigenicitással (immunogén aktivitással) rendelkeznek, valamint humán inzulin analógok.

Az inzulinkészítményeket alumínium bélésű gumidugóval hermetikusan lezárt üvegpalackokban, speciális ún. inzulin fecskendőket vagy tollakat. A fecskendő tollak használatakor a gyógyszereket speciális patronos palackokban (tolltöltőkben) tárolják.

Az inzulin intranazális formáit és az orális adagolásra szánt inzulinkészítményeket fejlesztik. Ha az inzulint mosószerrel kombinálják, és aeroszolként adják be az orrnyálkahártyára, a hatékony plazmaszintek olyan gyorsan érhetők el, mint egy IV bólussal. Az intranazális és orális adagolásra szánt inzulinkészítmények fejlesztés alatt állnak, vagy klinikai vizsgálatok alatt állnak.

Kábítószer

Kábítószer - 797 ; Kereskedelmi nevek - 129 ; Aktív összetevők - 22

Hatóanyag	Kereskedelmi nevek
Az információ hiányzik

Nagyon könnyű megfigyelni, hogy az inzulin hogyan csökkenti a vércukorszintet. Maga ezt a szintet számos biokémiai reakció összetett összefonódásának eredményeként érik el. Hogyan befolyásolja az inzulin ezeket a reakciókat, hogy csökkenjen a vércukorszint? Csak egy reakciót érint, többre vagy az összesre egyszerre?

Amikor erre a kérdésre keresték a választ, a biokémikusok először egy hexokináz nevű enzim által katalizált reakcióra gyanakodtak. Ez a gyanú egy cseh-amerikai házaspár, Carl Ferdinand Corey és Gertie Theresa Corey munkájának eredménye volt, akiknek sikerült tisztázni a glükóz lebomlásával kapcsolatos különböző reakciók néhány részletét. Ezekért a munkákért Coreyék 1947-ben megkapták az orvosi vagy élettani Nobel-díjat. Coreyék rájöttek, hogy ben normál körülmények között a hexokináz reakciót elnyomja, és ezt az elnyomást az inzulin enyhíti. Meg tudták mutatni, hogy ez az egyetlen reakció hogyan felelős a vér glükózkoncentrációjának csökkentéséért.

Úgy tűnik azonban, hogy ez túl egyszerű magyarázat lenne. A cukorbetegség anyagcserezavarai nagyon változatosak. Bár természetesen mindezt a sokféleséget meg lehet magyarázni egyetlen reakció lefolyásának megsértésével (amely szintén az anyagcsere-transzformációk hálózatába tartozik), egyetlen hexokináz reakcióból levezetve az összes cukorbetegséggel összefüggő egészségi rendellenességet, de ehhez ilyen Az összetett érvelés során nyilvánvaló, hogy a beléjük vetett bizalom csökken, ahogy összetettségük nő. A legújabb kutatások szerint az inzulin közvetlenül a sejtmembránokra fejti ki hatását. Az, hogy egy sejt milyen sebességgel szívja fel a glükózt, részben a sejten belüli és kívüli glükózkoncentrációk különbségétől, valamint azon sejtmembránok természetétől függ, amelyeken a glükóznak át kell haladnia.

Az érthetőség kedvéért használjunk egy analógiát. Képzelj el egy házat. Az emberek az utcáról lépnek be. A házba belépők száma részben attól függ, hogy hányan próbálnak bejutni. Ezenkívül ez az áramlás a bejárati ajtó szélességétől vagy a nyitott ajtók számától függ. Amikor a bejutni vágyók tömege elér egy bizonyos kritikus szintet, akkor a tömeg nagyságától függetlenül állandóvá válik azoknak a száma, akik egy másodperc alatt bejutnak a házba. Ha azonban a kapuőr gyorsan kinyit még két ajtót, az áramlás megháromszorozódik.

Az izomsejtek membránjaihoz képest az inzulin kapuőrként viselkedik, növelve a membránok glükóz permeabilitását. (Azaz mintegy további ajtókat nyit neki.) Megállapodtunk abban, hogy étkezés közben nagy mennyiségű glükóz kerül a vérbe, ami a hasnyálmirigy inzulinszekréciójának növekedéséhez vezet. Ennek eredményeként kinyílnak a „membránajtók”, és a vérben a glükóz koncentrációja gyorsan lecsökken, mivel gyorsan bejut a sejtekbe, ahol vagy hasznosul, vagy tárolódik. Cukorbetegség esetén a glükóz erősen kopogtat a membránajtókon, de azok többnyire be vannak zárva. A glükóz nem tud bejutni a sejtekbe, ezért felhalmozódik a vérben. Nyilvánvaló, hogy bármely tényező, amely lehetővé teszi a glükóz bejutását a sejtekbe, részben pótolhatja a hiányzó inzulint. Az egyik ilyen tényező a fizikai aktivitás, ezért az orvosok általában azt javasolják, hogy a cukorbetegek rendszeresen végezzenek testmozgást.

De ebben az esetben óhatatlanul felvetődik a kérdés: mit tesz az inzulin egy olyan sejtben, amely a membránját a glükóz számára áteresztővé teszi? A biokémikusok sok erőfeszítést tettek az inzulinmolekula szerkezetének megfejtésére, abban a reményben, hogy (részben azonban elemi kíváncsiságból) megértsék a hatásmechanizmusát.

Az inzulinmolekula a gyomor-bélrendszeri hormonmolekulákhoz hasonló, de összetettebb polipeptid. Például a szekretin molekula 36 aminosavból, az inzulin molekula pedig 50 aminosavból áll. Mivel azonban a szekretin szerkezetét még nem határozták meg pontosan, ésszerű feltételezni, hogy az inzulinmolekula pontos szerkezete szintén még nem ismert. De figyelembe kell vennünk, hogy a probléma megoldására irányuló vágy az inzulin esetében, amelynek hiánya a legsúlyosabb anyagcsere-betegség hátterében áll, messze meghaladja a gasztrointesztinális hormonok szerkezetének kialakításának vágyát, amelyek nem rendelkeznek ilyenekkel. klinikai jelentősége. Emellett az inzulin sokkal nagyobb mennyiségben áll rendelkezésre biokémiai vizsgálatokhoz.

Az 1940-es évek végén az inzulin molekulatömege valamivel kevesebb, mint 6000 (az inzulinmolekulák hajlamosak egymáshoz csoportosulni, ezért egyes korai jelentések 12 000 vagy akár 36 000 dalton molekulatömegre utaltak.) Megállapították továbbá, hogy az inzulinmolekulák. két aminosavláncból áll, amelyeket ciszta hidak kötnek össze. A láncok szétválasztásakor kiderült, hogy az egyik (A lánc) 21, a másik (B lánc) 30 aminosavból áll.

A polipeptidláncokat könnyen szét lehetett bontani egyedi aminosavakra, és a biokémikusok meghatározták, hogy az egyes láncok mely aminosavakból álljanak. (Az aminosav-összetétel meghatározását papírkromatográfiának nevezett módszerrel végeztük. A módszert 1944-ben találták fel, és forradalmasította a biokémiát. Akit érdekelnek ennek a módszernek a részletei, azokat a Nyertes papíron című fejezetben találja meg. ” az 1957-ben megjelent „Total a Billion” című könyvemben.) De ahogy az előző fejezetben is megjegyeztem, az aminosav-összetétel ismerete csak az első lépés. Azt is tudnia kell, hogy a fehérjeláncban milyen sorrendben helyezkednek el az aminosavak. Az inzulin A-láncának huszonegy aminosavat 2 800 000 000 000 000 módon lehet elrendezni. A lánc 30 aminosavához. Ez a szám még nagyobb, és körülbelül 510 000 000 000 000 000 000 000 000.

A szarvasmarha-inzulin aminosav-szekvenciájának pontos meghatározásának problémáját a Frederick Sanger brit tudós által vezetett biokémikusok egy csoportja vállalta fel. Ehhez azt a módszert alkalmazták, hogy savak vagy specifikus enzimek hatására a láncokat kis fragmensekre hasították. A kapott fragmentumok nem aminosavak, hanem két, három vagy négy aminosavból álló rövid láncok. Ezeket a fragmentumokat izolálták, és a tudósok meghatározták az aminosavak pontos sorrendjét.

(Két aminosav kétféleképpen rendezhető el - A-B vagy B-A. Három aminosav hatféleképpen rendezhető el - A-B-C, A-C-B, B-C-A, B-A-C, C -A-B és C-B-A Még négy aminosav is csak huszonnégyben rendezhető el. Az összes lehetséges szekvenciát apró töredékekben elemezheti, és leküzdhetetlen nehézségek nélkül választhatja ki a megfelelőt lehetséges opciók.)

Amikor ilyen módon az összes apró töredéket feldolgozták, eljött az idő, hogy összeállítsák őket. Tegyük fel, hogy az A lánc tartalmaz egy bizonyos aminosavat, amelyet q-ként fogunk jelölni egyes számban. Tegyük fel továbbá, hogy sikerült elkülönítenünk két rövid, egyenként három aminosavból álló láncot - r-s-q és q-p-o. Mivel a q aminosav csak egy példányban van jelen a láncban, az eredeti molekulának öt aminosavból álló szekvenciát kell tartalmaznia, r-s-q-p-o. Ekkor, az eredeti lánc hasítási helyétől függően, valójában két lehetséges töredék lesz - r-s-q és q-p-o.

Sangernek és kollégáinak nyolc évbe telt, hogy megoldják ezt a rejtvényt. 1955-re sikerült egymáshoz illeszteni a kapott fragmentumokat, és megkapni a natív fehérje molekula szerkezetét. Ez volt az első alkalom a tudomány történetében, hogy a tudósoknak sikerült teljesen meghatározniuk egy természetes fehérjemolekula szerkezetét. 1958-ban Sanger kémiai Nobel-díjat kapott.

Az inzulin molekula képlete a márka szimbólumokkal írva a következő:

Szarvasmarha inzulin

Sajnos a molekula szerkezetének ismerete egy cseppet sem vitte közelebb a biokémikusokat az inzulin sejtmembránokra gyakorolt ​​hatásmechanizmusának megértéséhez.

Lehetségesnek tűnt a másik oldalról megközelíteni a problémát, és megpróbálni összehasonlítani az inzulinok szerkezetét különböző típusokállatokat. A sertés inzulin ugyanolyan hatásos cukorbetegeknél, mint a szarvasmarha inzulin. Ha két inzulin szerkezetében különbözik, akkor láthatóan csak a molekulának arra a részére kell figyelni, amely közös tulajdonságokat biztosít, ezáltal szűkítve a keresési mezőt. A sertéshús inzulin elemzésekor kiderült, hogy három aminosavban különbözik a szarvasmarha inzulintól, a fenti képletben dőlt betűvel kiemelve. Ez a három aminosav, úgymond, két cisztinhíd közötti sarokban helyezkedik el.

A szarvasmarha-inzulinban ezen a helyen az ala-kilenc-szerin-valin, a sertésinzulinban pedig a treonin-szerin-izo-leucin található. Ennek és csak ennek a régiónak az összetétele más állatfajoknál eltérő. Juhoknál ez a régió alanin-glicin-valint, lovaknál treonin-glicin-izoleucint, bálnáknál treonin-szerin-izoleucint tartalmaz. Ebben a három fajban a bal oldali aminosav lehet alanin vagy treonin, középen szerin vagy glicin, a jobb oldalon pedig valin vagy izoleucin.

Bár sok más állatfajban még nem határozták meg az inzulin aminosav-összetételét, nem tűnik valószínűnek, hogy drámaiak lennének a különbségek. Ezen túlmenően, a kémiai szerkezetben bekövetkező bármilyen változás, a legkisebbek kivételével, az inzulinmolekula biológiai aktivitásának elvesztéséhez vezet. Bármi legyen is az inzulin hatása a sejtmembránra, megvalósításához a teljes ép molekula részvétele szükséges. Szinte ez minden, amit ma el lehet mondani róla, legalábbis egyelőre.