対立遺伝子、その特性。 ホモ接合体とヘテロ接合体

病的症状は、追加の条件（栄養、妊娠、投薬、ライフスタイルなど）で発生する場合があります。 これらの追加の条件の解明は、バリアント遺伝子の保因者における疾患の発症とその合併症を効果的に防ぐのに役立ちます。

妊娠合併症の危険因子としての血栓形成傾向

血栓形成傾向は、血栓（血栓）を発症する傾向です。 血栓が血流を遮断すると、血栓症は生命を脅かす状態になる可能性があります。 血栓症は遺伝する可能性がありますが、関連している可能性もあります 外的要因、 そのような 外科手術、肥満、妊娠、ホルモン避妊薬の使用、抗リン脂質症候群、ホモシステインレベルの上昇、または長期間の不動。 医師は、過去に血栓症を患ったことがある患者、またはその親戚が若い年齢（40〜50歳より前）に血栓症、脳卒中、心臓発作の症例を経験した患者に血栓症の存在を疑っています. しかし、血栓形成傾向が十分に強くないために、血栓形成傾向の多くの人は症状がないか、これらの症状が見過ごされます。 最近の研究では、血栓形成傾向の存在が妊娠合併症（反復流産、胎盤機能不全、胎児発育遅延、後期中毒症（子癇前症））のリスク増加と関連していることが示されています。 遺伝性血栓形成傾向の遺伝子マーカーには、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ変異、ライデン変異、および.

最近の研究では、流産を繰り返す患者は、血栓形成傾向の遺伝子マーカーを 1 つ以上持っていることが多いことが示されています。 たとえば、ある研究では、ライデン変異の存在が流産患者の 19% で発見されましたが、対照群では、ライデン変異は女性のわずか 4% で発見されました。

メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素変異

MTHFR の研究は、Kutzbach と Stockstad が酵素を分離した 1970 年代に始まりました。 研究により、この酵素の遺伝的欠乏とホモシステイン代謝障害との関係が明らかになりました。 ほぼ同じ年に、ホモシステインのレベルの増加が血管合併症の発症の独立した危険因子であることが示されました。 MTHFR欠損症の遺伝的性質を解明するための努力が始まっています。 1993 年の MTHFR 遺伝子のクローニングは、この酵素のさまざまな程度の欠乏に関連する突然変異を決定するための基礎となりました。

葉酸サイクル

酵素 5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼは、フラビンタンパク質のグループに属し、分子量約 70 kDa の 2 つの同一のサブユニットで構成されています。 MTHFR は、葉酸サイクルの重要な酵素です。 葉酸と葉酸 (自然食品には見られない合成ビタミン) は、物質のプテロイルグルタミン酸 (PteGlu) ファミリーの 2 つの形態です。 この酸は、プテロイド酸と1つ（モノグルタメート）またはいくつか（最大9つ、ポリグルタメート）のグルタミン酸残基からなる複雑な分子です（図1を参照）。 食品、特に新鮮なハーブ、肝臓、酵母、および一部の果物には、主に還元型ポリグルタミン酸が含まれており、近位領域に吸収されるためには、酵素プテロイルポリグルタミン酸加水分解酵素によって加水分解されてモノグルタミン酸になる必要があります。 小腸. 吸収されると、モノグルタミン酸葉酸は速やかにテトラヒドロ葉酸に還元されます。 メチル化後、葉酸は 5-メチルテトラヒドロ葉酸として血流に入ります。 食物に加えて、5-メチルテトラヒドロ葉酸の一定の供給が腸肝サイクルによって提供されます.プテリルモノグルタミン酸は腸から吸収されて肝臓に入り、そこで還元されて5-メチルテトラヒドロ葉酸にメチル化されます. 得られた5-メチルテトラヒドロ葉酸は、胆汁に排泄されて腸に運ばれ、そこで吸収され、血液とともに全身に運ばれます.

組織では、5-メチルテトラヒドロ葉酸は、特定の葉酸受容体の関与によるエンドサイトーシスを介して細胞に入ります。 葉酸受容体の 3 つのアイソフォームが記載されています。 細胞内では、5-メチルテトラヒドロ葉酸がメチル基供与体およびテトラヒドロ葉酸の主な供給源として機能します。 後者は多数の単炭素基のアクセプターとして機能し、 他の種類葉酸は、多くの細胞内反応において特定の補酵素として機能します。 これらには、5-ホルミルテトラヒドロ葉酸 (フォリン酸、ロイコボリン)、10-ホルミルテトラヒドロ葉酸、および 5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸が含まれます。

5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸と5-メチルテトラヒドロ葉酸を必要とする1つの反応は、ホモシステインからのメチオニンの合成です（ホモシステイン代謝における再メチル化経路）。 この反応では、MTHFR は 5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸を 5-メチルテトラヒドロ葉酸に還元することで重要な役割を果たし、細胞内で唯一の反応を触媒して 5-メチルテトラヒドロ葉酸を形成します。 血清やその他の組織液にはさまざまな形態の葉酸が含まれていますが、血漿中の葉酸の主な形態は、ホモシステインをメチオニンに変換するのに必要なメチル基を持つ 5-メチルテトラヒドロ葉酸です。 この反応では、メチル基が最初に cob(I)alamine (ビタミン B 12 の一種) に変換され、メチルコバラミンに変換されます。次にメチルコバラミンがホモシステインにメチル基を供与し、酵素メチオニン合成酵素の助けを借りてメチオニンを形成します。 ただし、場合によっては、cob(I)alamine が cob(II)alamine に酸化され、メチオニン合成酵素が抑制されることがあります。 酵素活性を維持するには、酵素メチオニンシンターゼレダクターゼによる還元的メチル化が必要です。

コバラミン (ビタミン B 12) は 5-メチルテトラヒドロ葉酸のメチル基受容体として機能するため、このビタミンが欠乏すると「葉酸トラップ」が発生します。 これは、メチルテトラヒドロ葉酸をテトラヒドロ葉酸に還元して葉酸プールに戻すことができないため、行き止まりの代謝経路です. メチオニンを再生できないと、メチオニンが枯渇し、過剰なホモシステインが血中に放出されます。

MTHFR遺伝子

ヒトの MTHFR 遺伝子は、第 1 染色体の短腕 (1p36.3) に位置しています。 コード領域全体の長さは約 1980 bp です。 生成物の計算分子量は 74.6 kDa です。 マウスMTHFRポリペプチドと90%の相同性があるため、アミノ酸配列は進化的に保存されています。 遺伝子のゲノム構成も解読されました。 これは、長さが 102 ～ 432 bp の範囲の 11 個のエクソンで構成されています。 4200 bp の長さのイントロン 1 つを除いて、長さ 250 から 1500 bp のイントロン。

MTHFR遺伝子多型

MTHFR 遺伝子の 2 つの変種が記載されています。 最も研究されているのは、第 4 エクソンに属する 677 位のシトシン (C) ヌクレオチドがチミジン (T) に置き換えられたバリアントであり、これにより、アラニンアミノ酸残基がバリン残基に置き換えられます。葉酸結合部位。 このような MTHR 多型は、C677T 変異と呼ばれます。 この変異のホモ接合体では、MTHFR の熱不安定性と平均値の約 35% までの酵素活性の低下が見られます。 さらに、この変異のホモ接合体では、テトラグルタミン酸のホルミルポリグルタミン酸およびテトラヒドロ葉酸のメチル化誘導体の蓄積で発現する、赤血球中の葉酸の乱れた分布があります。 この突然変異の存在は、血液中のホモシステインのレベルの増加を伴います。

MTHFR 遺伝子多型の別のバリアントは、1298 位でのヌクレオチド アデニン (A) のシトシン (C) による置換です。これにより、酵素の調節ドメイン内のグルタミン残基がアラニン残基に置換されます。活動のわずかな減少によって。 A1298C 変異のホモ接合体では、MTHFR 活性が標準の約 60% に低下します。 酵素活性の低下は、その阻害剤であるS-アデノシルメチオニンによる酵素の調節の変化に関連していると考えられています。

C677T 多型とは対照的に、A1298C 変異のヘテロ接合性およびホモ接合性は、総ホモシステイン濃度の増加または血漿葉酸レベルの減少を伴いません。 ただし、677T および 1298C 対立遺伝子のヘテロ接合性の組み合わせには、酵素活性の低下だけでなく、677T ホモ接合性の場合と同様に、血漿ホモシステイン濃度の上昇と葉酸レベルの低下も伴います。

677T および 1298C 対立遺伝子のホモ接合性およびヘテロ接合性の診断は、ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) によって行われます。

677T 対立遺伝子の有病率

677T 対立遺伝子は、人口に広く分布しています。 ホモ接合性の頻度は約10〜12％、ヘテロ接合性の頻度はヨーロッパの人種では約40％です。 人種間および民族間の大きな違いがあります。 ほとんどの場合、この遺伝子はヨーロッパ人に見られますが、黒人アフリカ人、およびオーストラリアとスリランカのアボリジニに見られることはほとんどありません。

ヨーロッパでは、677T 対立遺伝子の頻度が最も低いのはスカンジナビア人で、最も高いのは南部人 (地中海人) です。 地域に関係なく、677T 対立遺伝子の存在は、血漿ホモシステインのレベルの増加と関連しており、ホモ接合体では、この増加はヘテロ接合体よりもはるかに顕著です。

胎児の677T変異と神経管欠損症

現在、胎児の神経管欠損症と母親の 677T 対立遺伝子のホモ接合性との関連が証明されていると考えられています。 しかし、妊娠中の女性の葉酸不足による神経管欠損症の発症は、常に677T対立遺伝子と関連しているわけではなく、これは十分な摂取の重要性を示しています. 葉酸妊娠中の体内へ。 低葉酸状態と 677T 対立遺伝子の組み合わせは、これら 2 つの要因のいずれかが単独で存在する場合よりも、神経管閉鎖障害を発症するリスクが高くなります。

677T 変異およびその他の妊娠合併症

突然変異677Tと精神障害

重度のMTHFR欠乏症の人は、葉酸療法に反応する精神障害を示すことがよくあります. したがって、677T 対立遺伝子は、統合失調症、大うつ病性障害、およびその他の精神病を発症するリスクの増加と関連しているという仮説が立てられています。 しかし、677T 対立遺伝子が精神疾患の発症リスクを高めるという説得力のある証拠はまだ得られていません。 ただし、677T 対立遺伝子が他の危険因子と組み合わされて精神障害の発症に関与することは除外されません。

ライデン突然変異

凝固因子 V 遺伝子のライデン変異は、1691 位のヌクレオチド グアニンがヌクレオチド アデニンに置換されていることを特徴としています。この遺伝子の産物。 各アミノ酸は、コドンと呼ばれる 3 つの DNA ヌクレオチドによってコードされていることを思い出してください。 したがって、ライデン変異は G1691A (グアニンからアデニン) として指定できます。 Arg506Gln (アルギニンからグルタミンへ) または R506Q (R はアルギニンの一文字表記、Q はグルタミンの一文字表記)。 3 つの指定はすべて、同じ変異の同義語です。

凝固因子 V 遺伝子は、最初の染色体に位置しています。 突然変異は常染色体優性遺伝形式で継承されます。 これは、R506Q を交換したときに起こる血栓症の傾向の増加が、1 つの最初の染色体にのみ変化した遺伝子が存在する場合に現れることを意味します (もう 1 つの最初の染色体では、第 V 因子遺伝子は変化しません)。 この状態はヘテロ接合性と呼ばれます。 ライデン変異は、集団内で非常に広まっています。 ヘテロ接合キャリアは、ヨーロッパの人口の平均 4 ～ 6% です。 ライデン変異 (両方の最初の染色体の遺伝子の変化) のホモ接合保因のケースは、集団では非常にまれです。

血液凝固カスケードにおける第V因子の役割。

血液凝固の第 V 因子は、プロトロンビナーゼ複合体の一部である高分子量タンパク質です。 プロトロンビナーゼ複合体は、血液凝固が外部または 内側のパス活性化された第X因子（Xaと呼ばれる）、活性化された第V因子（Vaと呼ばれる）、およびリン脂質（PL）膜（通常は血小板膜）に関連するカルシウムイオンで構成されています。 プロトロンビナーゼ複合体の機能は、プロトロンビンをトロンビン (フィブリノーゲンからフィブリンを重合する酵素) に変換するプロトロンビン分子からペプチド断片を切断することです。 フィブリンは血液凝固の最終産物です。 プロトロンビナーゼ複合体でプロトロンビンを切断する酵素は第 Xa 因子ですが、第 V 因子が関与しないと、この反応は非常にゆっくりと進行します。 活性化された第 V 因子は、リン脂質表面の Xa と結合すると、トロンビン形成の反応を数万倍加速します。 (図 3 参照)。

第Va因子の不活性化による血液凝固の制限

血液凝固系の特徴は、多数の正および負のフィードバック反応が存在することです。 反応の複合体全体の調和のとれた組み合わせにより、体は効果的に出血に対処し、出血のない血管血栓症を防ぐことができます. 抗凝固カスケードにおける重要なリンクは、活性化プロテイン C (ラテン文字 C) による血栓形成の制限です。

主な凝固酵素であるトロンビンは、体内で最も神秘的で興味深いタンパク質の 1 つです。 それは酵素機能を果たしますが、血栓症だけでなく多くの身体反応に関与するシグナル伝達分子の役割を果たすこともできます. トロンビンは、酵素として、フィブリンの形成とフィブリン形成の停止という、正反対の 2 つの機能を果たします。 トロンビンは、内皮細胞の膜タンパク質であるトロンボモジュリンと結合することにより、抗凝固特性を獲得します。 血管）。 同時に、トロンビン分子は、凝固反応に参加できなくなるようにその構造を変化させますが、肝臓で合成されたビタミン K 依存性タンパク質の 1 つであるプロテイン C を分解する能力を獲得します。血流中。 [1970 年代、ビタミン K 依存性肝臓タンパク質を研究している研究者は、それらをラテン アルファベットの文字で指定しました。 抗凝固カスケードの別のビタミン K 依存性タンパク質は、活性化プロテイン C 補因子タンパク質 S です。 最近少し出ます。]

活性化プロテイン C は、活性化凝固因子 V および VIII を分解する主要な生理的抗凝固剤の 1 つです。 血栓形成傾向の重要な原因の 1 つは、APC の有害な影響に対するこれらの因子の耐性です。 この状態を APC 耐性と呼びます。 この耐性の主な理由は、ライデン変異です。

ライデン変異における APC 耐性の原因

で 正常な状態 APC は第 V 因子を不活性化し、それによってプロトロンビナーゼ複合体への取り込みを防ぎます。 活性化プロテイン C による第 Va 因子の不活化には、506 位にアルギニンが存在する必要があります。アルギニンをグルタミンに置き換えると、第 V 因子は APC 切断に対して耐性になります。 また、プロテインC/プロテインS複合体による凝固第VIII因子の不活化には不活化第V因子が必要であるため、不活化第V因子の形成が不十分であると、プロトロンビナーゼの一部である活性化第X因子の形成が阻害される。複合体も、活性化されたプロテイン C によってブロックされなくなります。したがって、プロトロンビナーゼ複合体の過剰活性化に寄与する状態が体内で発生し、血栓症の発症につながる可能性があります。

ライデン突然変異と妊娠

ライデン変異とホルモン避妊薬

ライデン突然変異と手術

最近の研究 (Lancet 2001 Oct 13;358(9289):1238-9) では、ライデン変異の保因者では、IVF 胚移植 (ロシア語で「IVF」) の成功率が、以下の患者よりも約 2 倍高いことが示されました。この突然変異の保因者ではありません。 これらの興味深いデータは、合併症の可能性が高いにもかかわらず、ライデン変異を持つ患者の生殖能力 (各周期での妊娠の可能性) が高い可能性があることを示しています。 これは、この突然変異が約 20,000 年前に出現した後、人口にこれほどまでに広まった理由の 1 つかもしれません。 着床部位での効率的な血管血栓症は、胚と子宮粘膜の間の相互作用の非常に最初の段階を成功させるための重要な条件である可能性があります。 ちなみに、これが、血栓形成傾向に関連する生殖障害の治療において、胚移植の日および着床予定日に過度の凝固低下が推奨されない理由です。

プロトロンビン遺伝子 G20210A の変異

プロトロンビン G20210A 遺伝子の変異は、20210 位のグアニン ヌクレオチドがアデニン ヌクレオチドに置換されていることを特徴としています。この変異は、1996 年にライデン血栓症研究グループによって発見されました。この変異の特徴は、ヌクレオチド置換が位置することです。 3. 翻訳されていない遺伝子の配列）。 これは、改変領域の塩基配列がプロトロンビン遺伝子のアミノ酸配列のコード化に関与していないことを意味する。 したがって、この突然変異の存在下でプロトロンビン自体の化学変化は起こりません。 この変異が存在すると、化学的に正常なプロトロンビンの量が増加します。 プロトロンビンのレベルは、通常よりも 1.5​​ 倍から 2 倍高くなることがあります。

プロトロンビン遺伝子は 11 番目の染色体にあります。 遺伝子のヘテロ接合キャリアは、ヨーロッパ人種の代表者の2〜3％です。 突然変異のホモ接合バリアントは非常にまれな発見です。 アフリカ人とモンゴロイド人種の代表者の間では、この突然変異は非常にまれです。 突然変異は常染色体優性遺伝形式で継承されます。 これは、変化した遺伝子のヘテロキャリアでも血栓形成傾向が起こることを意味します。

血栓性状態 (抗リン脂質症候群、高ホモシステイン血症、MTHFR、第 V 因子、およびプロトロンビン遺伝子の変異) は、流産および胎盤機能不全の重要な原因の 1 つです。 妊娠以外では、これらの状態は、ホルモン避妊薬や手術の血栓性合併症を引き起こす可能性があります. 以下の場合には、分子遺伝学的検査をお勧めします。

  • 体外受精の試みが何度か失敗した。

私たちの医師

ミロシュニチェンコ・イリーナ・ニコラエヴナ

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耳鼻咽喉科医（耳鼻咽喉科医、耳鼻咽喉科医）

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産婦人科医、婦人科内分泌科医、超音波医

レビュー

2017 年 1 月 24 日付けの許可番号 LO791

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女性の健康

血栓症

現代の研究では、遺伝性血栓形成傾向が流産の再発や、子癇前症や胎盤早期剥離などの合併症につながる可能性があることが示唆されています。

血栓形成傾向は、血栓（血栓）を発症する傾向です。 血栓が血流を遮断すると、血栓症は生命を脅かす状態になる可能性があります。 血栓形成傾向は遺伝する可能性がありますが、手術、肥満、妊娠、ホルモン避妊薬の使用、抗リン脂質症候群、ホモシステインの上昇、長期間の不動などの外的原因によって悪化し、引き起こされる可能性があります。

遺伝子多型は、必ずしも疾患状態につながるわけではありません。 これらの DNA の変化は集団内で持続します。 それらがコードするタンパク質への影響は可変であり、場合によっては有益でさえあります. 多型のさまざまなバリアントの発生頻度は、特定の環境条件に対する古代の適応を反映して、集団ごとに異なります。

医師は、過去に血栓症を患ったことがある患者、またはその親戚が若い年齢（40〜50歳より前）に血栓症、脳卒中、心臓発作の症例を経験した患者に血栓症の存在を疑っています.

しかし、血栓形成傾向が十分に強くないために、血栓形成傾向の多くの人は症状がないか、これらの症状が見過ごされます。

遺伝性血栓症の主な遺伝子マーカーには、メチレンテトラヒドロ葉酸レダクターゼ変異、ライデン変異、および G20210A、PAI-1 プロトロンビン遺伝子変異が含まれます。

最近の研究では、流産を繰り返す患者は、一般集団よりも血栓形成傾向の遺伝子マーカーを 1 つ以上持っている可能性が高いことが示されています。

たとえば、ある研究では、ライデン変異の存在が流産患者の 19% で発見されましたが、対照群では、ライデン変異は女性のわずか 4% で発見されました。

MTHFR の研究は、Kutzbach と Stockstad が酵素を分離した 1970 年代に始まりました。 研究により、この酵素の遺伝的欠乏とホモシステイン代謝障害との関係が明らかになりました。 ほぼ同じ年に、ホモシステインのレベルの増加が血管合併症の発症の独立した危険因子であることが示されました。 MTHFR欠損症の遺伝的性質を解明するための努力が始まっています。 1993年のMTHFR遺伝子のクローニングは、この酵素のさまざまな程度の欠乏に関連する突然変異を決定するための基礎となり、その結果、血液中に過剰なホモシステインが放出されました.

ホモ接合性の頻度は約10〜12％、ヘテロ接合性の頻度はヨーロッパの人種では約40％です。 人種間および民族間の大きな違いがあります。 ほとんどの場合、この遺伝子はヨーロッパ人に見られますが、黒人アフリカ人、およびオーストラリアとスリランカのアボリジニに見られることはほとんどありません。

ヨーロッパでは、突然変異率が最も低いのはスカンジナビア人で、最も高いのは南部人 (地中海人) です。 地域に関係なく、677T 対立遺伝子の存在は、血漿ホモシステインのレベルの増加と関連しており、ホモ接合体では、この増加はヘテロ接合体よりもはるかに顕著です。

677T 対立遺伝子の頻度が高いことは、この突然変異の保因者が自然淘汰において何らかの利点を持っていた可能性があることを示唆しています。 断食中、MTHFR 活性の低下はホモシステインの再メチル化の低下につながり、重要な DNA および RNA 合成のためのテトラヒドロ葉酸代謝のモノカーボンラジカルを節約すると仮定されています。 別の仮説によると、突然変異対立遺伝子の保因者は結腸癌を発症する可能性が低く、その結果、人口における突然変異の頻度が徐々に増加する可能性があります。

677T 変異は、特に葉酸状態の低下を背景に、中等度の高ホモシステイン血症の発症の素因となります。 この遺伝的素因と栄養習慣の相互作用により、胎児に神経管欠損症が発生するリスクが高まります。 研究では、胎児に神経管欠損が検出された場合、母親、父親、および子供の間で 677T 対立遺伝子の検出頻度が増加することがわかっています。 集団内の 677T 対立遺伝子の頻度と神経管欠損の頻度との間に相関関係が見つかりました。

現在、胎児の神経管欠損症と母親の 677T 対立遺伝子のホモ接合性との関連が証明されていると考えられています。 しかし、妊娠中の女性における低葉酸状態による神経管欠損症の発症は、常に677T対立遺伝子と関連しているわけではなく、妊娠中の体内の葉酸の適切な摂取の重要性を示しています. 低葉酸状態と 677T 対立遺伝子の組み合わせは、これら 2 つの要因のいずれかが単独で存在する場合よりも、神経管閉鎖障害を発症するリスクが高くなります。

677TT遺伝子型を持つ女性は、葉酸のビタミン欠乏症を発症する傾向があります. この対立遺伝子のホモ接合体である妊娠していない女性では、葉酸欠乏症は赤血球にのみ見られることがあり、血漿葉酸レベルは影響を受けない可能性があります. しかし、ホモ接合体の女性の妊娠中は、赤血球内だけでなく血漿中の葉酸濃度も低下します。

研究では、妊娠中の女性が腎症を発症するリスクが高いことが示されています。 血管疾患. これは、血液中の高濃度のホモシステインが妊婦の腎症を発症するリスクに及ぼす影響に関するデータとよく一致しています。 さらに、血液中のホモシステインの濃度は、細胞内のフィブロネクチンの濃度と相関することが示されています。これは、妊娠中の内皮機能障害の発症におけるホモシステインの重要な役割を示しています。 677T 対立遺伝子の頻度の増加は、後期中毒症 (子癇前症) だけでなく、他の妊娠合併症 (胎盤剥離、胎児発育遅延、出生前胎児死亡) でも認められました。 677T 対立遺伝子と他の危険因子が組み合わさると、早期流産のリスクが高まります。 食事に葉酸を追加すると、妊娠合併症のリスクが大幅に減少します. 食事に葉酸を追加することの予防的価値は、高ホモシステイン血症の存在下で特に顕著です.

この突然変異は、ライデン血栓症研究グループがこの突然変異で発生する血液凝固障害の遺伝的性質を初めて解読したという事実により、ライデンと名付けられました。 これは1993年に起こりました。

血液凝固系の特徴は、多数の正および負のフィードバック反応が存在することです。 反応の複合体全体の調和のとれた組み合わせにより、体は効果的に出血に対処し、出血のない血管血栓症を防ぐことができます. 抗凝固カスケードにおける重要なリンクは、活性化プロテイン C による血栓形成の制限です。

主な凝固酵素であるトロンビンは、体内で最も神秘的で興味深いタンパク質の 1 つです。 それは酵素機能を果たしますが、血栓症だけでなく多くの身体反応に関与するシグナル伝達分子の役割を果たすこともできます. トロンビンは、酵素として、フィブリンの形成とフィブリン形成の停止という、正反対の 2 つの機能を果たします。 トロンビンは、内皮 (血管の内側を覆う細胞) の膜タンパク質であるトロンボモジュリンと結合することにより、抗凝固特性を受け取ります。 同時に、トロンビン分子は、凝固反応に参加できなくなるようにその構造を変化させますが、肝臓で合成されたビタミン K 依存性タンパク質の 1 つであるプロテイン C を分解する能力を獲得します。血流中。 [1970 年代、ビタミン K 依存性肝臓タンパク質を研究している研究者は、それらをラテン アルファベットの文字で指定しました。 抗凝固カスケードの別のビタミン K 依存性タンパク質は、活性化プロテイン C 補因子タンパク質 S です。

活性化プロテイン C は、活性化凝固因子 V および VIII を分解する主要な生理的抗凝固剤の 1 つです。 血栓形成傾向の重要な原因の 1 つは、APC の有害な影響に対するこれらの因子の耐性です。 この状態を APC 耐性と呼びます。 この耐性の主な理由は、ライデン変異です。

正常な状態では、ライデン変異の保因者は血栓症を発症していない可能性があります。 血栓症は、妊娠、ホルモン避妊薬の服用、ホモシステインレベルの上昇、MTHFR およびプロトロンビン遺伝子の変異、抗リン脂質抗体などの追加の危険因子の存在下で発症します。 ホモシステイン血症自体がAPCに対する耐性の発生につながるため、この組み合わせは特に危険になることに注意することが重要です. さらに、ライデン変異と G20210A プロトロンビン遺伝子変異の組み合わせは、ランダムな分布から予想されるよりも一般的です。 これはすべて、十分な量の重要性を示しています 完全な検査血栓性状態が疑われる患者。

ライデン変異の存在は、多くの妊娠合併症を発症する可能性を高めます：早期流産（リスクは3倍増加）、胎児発育の遅延、後期中毒症（子癇前症）、胎盤機能不全。 ほとんどの場合、胎盤の血栓症はライデン変異を持つ女性に見られます。これが、上記のすべての合併症を発症するリスクが高い理由です. これらの合併症の発症の予防は、妊娠の開始前から始まる少量のアスピリンの予約と、少量のヘパリン製剤（未分画ヘパリンおよび低分子量ヘパリン）の皮下注射です。 このような治療は胎児にとって安全であり、妊娠の悪影響の可能性を劇的に減らすことができます.

最も多くの1つ 危険な合併症ホルモン避妊薬は血栓症と血栓塞栓症です。 このような合併症を持つ女性の多くは、ライデン変異のヘテロ接合保因者であることが判明しました。 ホルモン避妊薬の服用を背景に、血栓症のリスクは6〜9倍増加します。 患者にライデン変異がある場合、避妊薬を服用中に血栓症を発症するリスクが 30 ～ 50 倍に増加します。 したがって、一部の著者は、ホルモン避妊薬を服用している、または服用しようとしているすべての女性のライデン変異の存在を調べることを提案しています.

血栓症は、術後の厄介な合併症の 1 つです。 新しい遺伝学 (ゲノミクス) の支持者は、ライデン変異の存在を調べることを提案しています。 大きな操作（子宮筋腫、帝王切開、卵巣嚢腫など）。

ライデン突然変異と繁殖力

最近の研究では、ライデン突然変異キャリアは、ライデン突然変異の非キャリアよりも IVF 胚移植の成功率が約 2 倍高いことが示されました。 これらの興味深いデータは、合併症の可能性が高いにもかかわらず、ライデン変異を持つ患者の生殖能力 (各周期での妊娠の可能性) が高い可能性があることを示しています。 これは、この突然変異が約 20,000 年前に出現した後、人口にこれほどまでに広まった理由の 1 つかもしれません。 着床部位での効率的な血管血栓症は、胚と子宮粘膜の間の相互作用の非常に最初の段階を成功させるための重要な条件である可能性があります。 ちなみに、これが、血栓形成傾向に関連する生殖障害の治療において、胚移植の日および着床予定日に過度の凝固低下が推奨されない理由です。

プロトロンビン遺伝子 G20210A の変異

G20210A プロトロンビン遺伝子変異は、20210 位のグアニン ヌクレオチドがアデニン ヌクレオチドに置換されていることを特徴としています。この変異は、1996 年に Leiden Thrombophilia Research Group によって発見されました。この変異が存在すると、化学的に正常なプロトロンビンの量が増加します。 . プロトロンビンのレベルは、通常よりも 1.5​​ 倍から 2 倍高くなることがあります。

プロトロンビン遺伝子は 11 番目の染色体にあります。 遺伝子のヘテロ接合キャリアは、ヨーロッパ人種の代表者の2〜3％です。 突然変異のホモ接合バリアントは非常にまれな発見です。 アフリカ人とモンゴロイド人種の代表者の間では、この突然変異は非常にまれです。 突然変異は常染色体優性遺伝形式で継承されます。 これは、変化した遺伝子のヘテロキャリアでも血栓形成傾向が起こることを意味します。

血栓症が発生すると、G20210A 変異が Leiden 変異と組み合わせて発生することがよくあります。 この変異は、ライデン変異に関連するすべての合併症 (流産、胎児胎盤機能不全、子宮内胎児死亡、子癇前症、胎児発育遅延、胎盤剥離) の危険因子です。

プラスミノーゲン アクチベーター インヒビター 1 (PAI-1) 遺伝子の多型と産科病理の発症リスク

Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) は、組織プラスミノーゲン活性化因子 (Tissue Plasminogen Activator、tPA) およびウロキナーゼ (uPA) の主要なアンタゴニストであり、これらは線溶 (血栓溶解) を促進するプラスミノーゲン活性化因子です。 セリンプロテアーゼ阻害剤（セルピナム）のグループに属し、セルピン-1とも呼ばれます。

プラスミノーゲン活性化因子の別の阻害剤は PAI-2 (プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-2) であり、胎盤によって分泌され、妊婦の血液中にのみかなりの量が見出されます。 また、ネキシンプロテアーゼはプラスミノーゲンアクチベーターインヒビターに属します。 しかし、体内のプラスミノーゲン活性化因子の主な阻害剤は PAI-1 です。

血中の PAI-1 濃度が上昇すると、抗凝固系の活性が低下し、血栓症のリスクが高まります。

PLANH1 と呼ばれる PAI-1 遺伝子は、第 7 染色体の長腕 (7q21.3-q22) に位置しています。 主要な遺伝子多型はプロモーター (調節) 領域で確認されており、4G/5G 多型として知られています。 5G 対立遺伝子は、4G 対立遺伝子よりも活性が低いことに関連しています。 したがって、4G対立遺伝子の保因者では、PAI-1濃度が5G対立遺伝子の保因者よりも高く、血栓症のリスクが高くなり、妊娠中は胎盤機能障害や流産のリスクが高くなります。

4G/5G ポリモーフィズムの本質は次のとおりです。 ドーソン等。 (1993) および Eriksson ら (1995) は、PAI-1 遺伝子のプロモーター領域に、4-グアニン (4G) または 5-グアニン (5G) 配列のいずれかを含む領域があることを発見しました。 人は各遺伝子のコピーを 2 つ (母親から 1 つ、父親から 1 つ) 持っているため、母集団には 5G / 5G、5G / 4G、4G / 4G の 3 つの遺伝子型オプションが可能です。 4G / 4Gバリアントを持つ人々の血中のPAI-1の濃度は、5G / 5Gおよび5G / 4Gバリアントを持つ人々よりも有意に高いことが判明しました.

また、4G/4Gバリアントは、血栓症のリスクを高めるだけでなく、肥満やコレステロール値を上昇させる傾向があることも判明しました. そのような人々の線維素溶解の阻害は、敗血症感染による死亡の重大なリスクにつながります。 髄膜炎菌感染症子供で。 妊娠の多くの合併症、特に後期中毒症（子癇前症）は胎盤に供給するらせん状動脈の血栓症を伴うため、5G / 4Gバリアントの保因者である女性の子癇前症のリスクは約2倍高いことが判明しました5G / 5Gバリアントのキャリアである女性よりも、4G / 4Gバリアントのキャリアである女性では、子癇前症のリスクが5G / 4Gバリアントの2倍高かった。 そのため、5G / 4G多型の研究は、妊娠合併症の病歴（短期間での発育停止、重度の妊娠、子宮内胎児死亡、栄養失調および子宮内発育遅延、慢性子宮内出血）の存在下で検査の必須部分になっています。胎児の低酸素症、胎盤の早期成熟)。

PAI-1 遺伝子多型の研究は、IVF の準備においても重要です。体外受精レジメンに伴う強力なホルモン療法と大量のエストロゲンは、着床部位と早期胎盤形成での血栓症のリスクを高める要因であるためです。

重度の新生児感染症の場合、次の妊娠に備えて、状況の再発のリスクを予測し、適切な予防措置を講じるために、夫の遺伝子型を決定する必要がある場合があります。

妊娠中の特別な予防法（低用量のアセチルサリチル酸と低用量のヘパリン製剤）の予約により、遺伝子型4G / 4Gおよび5G / 4Gの女性の妊娠合併症のリスクをほぼ完全に排除することができます.

血栓性状態 (抗リン脂質症候群、高ホモシステイン血症、MTHFR、第 V 因子、およびプロトロンビン遺伝子の変異) は、流産および胎盤機能不全の重要な原因の 1 つです。

妊娠以外では、これらの状態は、ホルモン避妊薬や手術の血栓性合併症を引き起こす可能性があります.

  • 妊娠初期の胎児の発育に2つ以上の停止がある場合;
  • 過去に重度の妊娠合併症があった場合（重度の後期中毒症、胎児の子宮内死、胎児発育遅延）;
  • 50歳未満の血栓性合併症（深部静脈血栓症、血栓塞栓症 肺動脈、脳卒中、心筋梗塞、突然死）;
  • 体外受精の試みが何度か失敗した。
  • 抗リン脂質抗体のレベルの増加および/またはホモシステインのレベルの増加の検出時;
  • 婦人科手術を計画するとき;
  • ホルモン避妊を計画するとき。

ホモ接合変異とは

ホモ接合性とヘテロ接合性、優性と劣性。

ホモ接合性 (ギリシャ語の「ホモ」に等しい、「受精卵」の受精卵から) 相同染色体に同一の対立遺伝子を持つ二倍体生物 (または細胞)。

グレゴール・メンデルは、植物が似ていることを示す事実を最初に確立しました 外観、遺伝的特性が大きく異なる場合があります。 次の世代で分裂しない個体は、ホモ接合体と呼ばれます。 子孫に特徴の分裂が見られる個体は、ヘテロ接合体と呼ばれます。

ホモ接合性は、相同染色体が特定の遺伝子と同じ形をしている生物の遺伝装置の状態です。 ホモ接合状態への遺伝子の移行は、劣性対立遺伝子の生物の構造および機能 (表現型) の発現につながり、その影響は、ヘテロ接合の場合、優性対立遺伝子によって抑制されます。 ホモ接合性のテストは、特定の種類の交雑で分離がないことです。 ホモ接合生物は、この遺伝子に対して 1 種類の配偶子のみを生成します。

ヘテロ接合性は、相同染色体が特定の遺伝子の異なる形態 (対立遺伝子) を持っているか、遺伝子の相対的な位置が異なる雑種生物に固有の状態です。 「ヘテロ接合性」という用語は、1902 年に英国の遺伝学者 W. Batson によって最初に導入されました。ヘテロ接合性は、遺伝子または構造組成に関して異なる品質の配偶子がヘテロ接合体に融合するときに発生します。 構造的ヘテロ接合性は、相同染色体の1つの染色体再編成が発生したときに発生し、減数分裂または有糸分裂で検出できます。 ヘテロ接合性は、交配を分析することによって検出されます。 ヘテロ接合性は、原則として、性的プロセスの結果ですが、突然変異の結果である可能性があります。 ヘテロ接合性では、有害で致命的な劣性対立遺伝子の影響は、対応する優性対立遺伝子の存在によって抑制され、この遺伝子がホモ接合状態になったときにのみ現れます。 したがって、ヘテロ接合性は自然個体群に広く見られ、明らかにヘテロシスの原因の 1 つです。 ヘテロ接合性における優性対立遺伝子のマスキング効果が、集団内で有害な劣性対立遺伝子の保存と拡散の原因となります (いわゆるヘテロ接合性保菌)。 それらの識別（たとえば、子孫による生産者のテストによる）は、繁殖および選択作業、ならびに医学的遺伝子予測の準備において行われます。

私たち自身の言葉で言えば、育種の実践では、遺伝子のホモ接合状態は「正しい」と呼ばれます。 特性を制御する両方の対立遺伝子が同じ場合、その動物はホモ接合体と呼ばれ、遺伝による繁殖ではこの特性を正確に渡します。 一方の対立遺伝子が優性で、もう一方が劣性である場合、その動物はヘテロ接合体と呼ばれ、外見上は優性の特徴を示し、優性の特徴または劣性の特徴を継承します。

どの生物にも、染色体と呼ばれる DNA (デオキシリボ核酸) 分子のセクションがあります。 生殖細胞は、生殖の際に、細胞内にあるらせん状の染色体の一部を構成するキャリア (遺伝子) によって遺伝情報のコピーを実行します。 相同染色体の同じ遺伝子座 (染色体内で厳密に定義された位置) に位置し、形質の発生を決定する遺伝子は対立遺伝子と呼ばれます。 二倍体 (二重、体細胞) セットでは、2 つの相同な (同一の) 染色体があり、したがって、2 つの遺伝子がこれらの発生を保持します。 さまざまな兆候. ある形質が他の形質よりも優勢であることを優性と呼び、遺伝子は優性です。 発現が抑えられている形質を劣性といいます。 対立遺伝子のホモ接合性は、2 つの同一の遺伝子 (遺伝情報のキャリア) が存在することです: 2 つの優性遺伝子または 2 つの劣性遺伝子のいずれかです。 対立遺伝子のヘテロ接合性は、その中に 2 つの異なる遺伝子が存在することです。 1つは優性で、もう1つは劣性です。 ヘテロ接合体でホモ接合体と同じ遺伝形質を示す対立遺伝子は優性と呼ばれます。 ホモ接合体でのみ影響を示し、ヘテロ接合体では見えない、または別の優性対立遺伝子の作用によって抑制される対立遺伝子は、劣性と呼ばれます。

ホモ接合性、ヘテロ接合性、およびその他の遺伝学の基礎の原則は、遺伝学の創始者であるアボット グレゴール メンデルによって、彼の 3 つの遺伝法則の形で最初に定式化されました。

メンデルの第一法則: 「同じ遺伝子の異なる対立遺伝子についてホモ接合体の個体を交配した子孫は、表現型が均一で、遺伝子型がヘテロ接合体である」.

メンデルの第 2 法則: 「ヘテロ接合型を交配すると、表現型では 3:1、遺伝子型では 1:2:1 の比率で子孫に規則的な分裂が見られます。」

メンデルの第 3 法則: 「各遺伝子の対立遺伝子は、動物の体の大きさに関係なく受け継がれます。

現代の遺伝学の観点から、彼の仮説は次のようになります。

1. 特定の生物の各形質は、対立遺伝子のペアによって制御されます。 両親から同じ対立遺伝子を受け取った個体はホモ接合体と呼ばれ、2 つの同一の文字 (たとえば、AA または aa) で示され、異なるものを受け取った場合はヘテロ接合体 (Aa) になります。

2. 生物が特定の形質の 2 つの異なる対立遺伝子を含む場合、そのうちの 1 つ (優性) が現れ、もう一方 (劣性) の発現を完全に抑制します。 （第一世代の子孫の支配または均一性の原則）。 例として、コッカーで交配するモノハイブリッド（色のみに基づく）を見てみましょう。 両方の親が色についてホモ接合体であると仮定してみましょう。したがって、黒い犬は、たとえば AA と指定する遺伝子型と、子鹿の aa を持つことになります。 両方の個体は、1 種類の配偶子のみを生成します: 黒のみ A、子鹿のみ a。 そのようなごみで何匹の子犬が生まれても、黒色が優勢であるため、すべて黒色になります。 一方、それらの遺伝子型は Aa であるため、それらはすべて子鹿遺伝子の保因者になります。 あまり理解していない人のために、劣性形質 (この場合、子鹿の色) はホモ接合状態でのみ現れることに注意してください!

3. 各性細胞 (配偶子) は、対立遺伝子の各ペアの 1 つを受け取ります。 （分割の原則）。 第 1 世代の子孫または任意の 2 つのコッカーを Aa 遺伝子型と交配すると、第 2 世代の子孫で分割が観察されます: Aa + aa \u003d AA、2Aa、aa。 したがって、表現型による分割は 3:1 のように見え、遺伝子型による分割は 1:2:1 のようになります。 つまり、2 頭の黒いヘテロ接合体のコッカーを交配させると、黒いホモ接合体の犬 (AA) が生まれる確率は 1/4、黒いヘテロ接合体 (Aa) が生まれる確率は 2/4、子鹿 (aa) が生まれる確率は 1/4 になります。 ）。 人生では、すべてがそれほど単純ではありません。 2匹の黒いヘテロ接合体のコッカーが6匹の子鹿の子犬を産むこともあれば、すべてが黒い場合もあります。 子犬にこの形質が出現する確率を計算するだけで、それが現れるかどうかは、どの対立遺伝子が受精卵に入ったかによって異なります。

4.配偶子の形成中に、あるペアの対立遺伝子は、別のペアの他の対立遺伝子と一緒にそれぞれに入ることができます. （独立配布の原則）。 多くの特性は独立して継承されます。たとえば、目の色が犬の全体的な色に依存する場合、耳の長さとは実質的に関係ありません。 （2つの異なる形質による）二遺伝子交配を行うと、次の比率を見ることができます：9：3：3：1

5. 各対立遺伝子は、個別の不変単位として世代から世代へと受け継がれます。

b. 各生物は、各親から 1 つの対立遺伝子 (形質ごとに) を継承します。

特定の遺伝子について、個人が保有する2つの対立遺伝子が同じである場合、どちらが優勢になりますか? 対立遺伝子の突然変異はしばしば機能の喪失 (ヌル対立遺伝子) をもたらすため、そのような対立遺伝子を 1 つしか持たない個体は、同じ遺伝子に対して「正常な」(野生型) 対立遺伝子も持ちます。 多くの場合、通常の機能を維持するには、1 つの通常のコピーで十分です。 例えとして、私たちがレンガの壁を建設していると想像してみましょう。 残りのサプライヤーが十分な量のレンガを供給してくれる限り、壁を作り続けることができます。 遺伝学者は、2 つの遺伝子のうちの 1 つが正常な機能を維持できるこの現象を優性と呼んでいます。 正常な対立遺伝子は、異常な対立遺伝子より優性であると決定されます。 （言い換えれば、間違った対立遺伝子は正常な対立遺伝子に対して劣性であると言えます。）

個人または系統によって「運ばれる」遺伝的異常について話すとき、それは劣性である変異遺伝子があることを意味します. この遺伝子を直接検出する洗練された検査がなければ、遺伝子の正常なコピー (対立遺伝子) を 2 つ持つ個人からクーリエ (保因者) を視覚的に判断することはできません。 残念なことに、そのようなテストが欠けていると、クーリエは時間内に検出されず、必然的に突然変異対立遺伝子がその子孫の一部に受け継がれます. 各個人は同様に「スタッフ」となり、これらの暗い秘密のいくつかを遺伝的手荷物 (遺伝子型) に保持することができます。 しかし、私たちは皆、さまざまな機能のために何千もの異なる遺伝子を持っており、これらの異常がまれである限り、同じ「異常」を持つ血縁関係のない 2 人の個体が再生産する可能性は非常に低いです。

単一の正常な対立遺伝子を持つ個人が「中間」表現型を持つ場合があります。 たとえば、ピルビン酸キナーゼ欠乏症 (軽度の貧血を引き起こす酵素欠乏症) の対立遺伝子を 1 つ持つバセンジーでは、赤血球の平均寿命は 12 日です。 との間の中間タイプです。 通常の周期 2 つの間違った対立遺伝子を持つ犬で 16 日と 6.5 日のサイクルで。 これはしばしば不完全優勢と呼ばれますが、この場合はまったく優勢ではないと言ったほうがよいでしょう。

レンガの壁の類推をもう少し進めてみましょう。 レンガの供給が 1 回では不十分な場合はどうすればよいでしょうか? 意図した壁よりも低い (または短い) 壁が残ります。 それは問題になりますか？ それは、「壁」とおそらく遺伝的要因をどうしたいかによって異なります。 この壁を作った 2 人にとって、結果は同じではないかもしれません。 (壁が低いとフラッドは防げますが、フラッドは防げません!) 間違った対立遺伝子のコピーを 1 つしか持っていない個体が、間違った表現型でそれを示す可能性がある場合、その対立遺伝子は優性であると見なされるべきです。 彼女が常にそうすることを拒否することは、浸透度という用語によって定義されます。

3 つ目の可能性は、請負業者の 1 つが特注のレンガを提供してくれていることです。 これに気づかずに作業を続けます-その結果、壁が崩壊します。 不良レンガが支配的な要因と言えます。 ヒトにおけるいくつかの優勢な遺伝病の理解に成功したことは、これが合理的な類推であることを示唆しています。 ほとんどの優性変異は、大きな高分子複合体の構成要素であるタンパク質に影響を与えます。 これらの変異により、タンパク質が他の成分と適切に相互作用できなくなり、複合体全体の機能不全につながります (欠陥のあるレンガ - 壁が崩れる)。 その他は、遺伝子に隣接する調節配列に見られ、遺伝子が間違った時間と場所で転写される原因となります。

優性突然変異は、それらが引き起こす問題が微妙で常に顕著であるとは限らない場合、または影響を受けた個人が繁殖に参加した後の成熟した段階で現れる場合、集団内で存続する可能性があります.

劣性遺伝子 (すなわち、それによって決定される形質) は、各親からの 2 つの同一の劣性遺伝子が出会うまで、1 世代または多くの世代で出現しない場合があります (子孫におけるそのような形質の突然の発現を突然変異と混同してはなりません)。

劣性遺伝子の作用は、それとペアになっている優性遺伝子の影響の発現によって隠されるため、劣性遺伝子の作用は、あらゆる形質の決定因子である1つの劣性遺伝子しか持たない犬は、この形質を示さない. そのような犬（劣性遺伝子の保因者）は、この遺伝子が望ましくない形質の外観を決定する場合、その品種にとって危険である可能性があります。 そのような遺伝子の保因者を偶然または無意識にペアリングすると、子孫の一部に望ましくない形質が与えられます。

優性遺伝子の存在は、対応する特徴によって常に明確かつ外向きに現れます。 したがって、望ましくない形質を持つ優性遺伝子は、優性遺伝子がパートナーなしで「機能する」場合でも、その存在が常に現れるため、劣性遺伝子よりもブリーダーにとって危険性がはるかに低くなります（Aa）.

しかし明らかに、問題を複雑にしているのは、すべての遺伝子が完全に優性または劣性であるわけではないということです。 言い換えれば、あるものは他のものより支配的であり、その逆もあります。 たとえば、コートの色を決定するいくつかの要因は優性である可能性がありますが、他の遺伝子、時には劣性遺伝子によってサポートされない限り、外見上は現れません.

交配では、常に平均して期待どおりの比率が得られるとは限らず、特定の交配から信頼できる結果を得るには、多数の同腹子または複数の同腹子で多数の子孫を生産する必要があります。

一部の外部特性は、品種によっては「優性」であり、他の品種では「劣性」である場合があります。 他の形質は、単純優性遺伝子またはメンデル劣性遺伝子ではない複数の遺伝子または半遺伝子によるものである可能性があります。

遺伝性疾患の診断

遺伝性疾患の認定および指定の原則としての遺伝性疾患の診断は、主に2つの部分で構成されています

検出 病理学的徴候、つまり、個々の個人の表現型の偏差。 検出された偏差の遺伝性の証明。 「遺伝的健康評価」の概念は、表現型が正常な個体から好ましくない劣性対立遺伝子を特定することをチェックすることを意味します (ヘテロ接合性テスト)。 遺伝的方法とともに、環境の影響を排除する方法も使用されます。 日常的な研究方法：評価、検査室診断、病理学的解剖学、組織学および病態生理学の方法。 非常に重要な特別な方法は、細胞遺伝学的および免疫遺伝学的方法です。 細胞培養法は、遺伝性疾患の診断と遺伝子解析に大きな進歩をもたらしました。 短期間で、この方法により、ヒトに見られる約 20 の遺伝的欠陥を研究することが可能になりました (Rerabek および Rerabek、1960; New、1956; Rapoport、1969)。劣性遺伝型

免疫遺伝学的方法は、血液型、血清および乳タンパク質、精液タンパク質、ヘモグロビンの種類などを研究するために使用されます。複数の対立遺伝子を持つ多数のタンパク質遺伝子座の発見は、メンデル遺伝学の「ルネッサンス」につながりました。 タンパク質遺伝子座が使用されます：

個々の動物の遺伝子型を確立する

いくつかの特定の欠陥 (免疫不全麻痺) を調べるとき

連鎖を研究する（遺伝子マーカー）

遺伝的不和合性分析用

モザイク現象とキメリズムを検出する

誕生の瞬間からの欠陥の存在、特定の系統や苗床に現れる欠陥、異常な場合ごとに共通の祖先が存在することは、この状態の遺伝性と遺伝的性質を意味するものではありません。 病状が検出された場合、その遺伝的条件の証拠を取得し、遺伝の種類を決定する必要があります。 資料の統計処理も必要です。 遺伝子統計分析は、次の 2 つのデータ グループに基づいて行われます。

母集団データ - 累積母集団における先天異常の頻度、部分母集団における先天異常の頻度

家族データ - 遺伝的条件付けの証拠と、遺伝の種類、近親交配係数、先祖の集中度の決定。

遺伝的コンディショニングと遺伝のタイプを研究する場合、同じ (理論的に) 遺伝子型を持つ親のグループの子孫で観察された正常な表現型と欠陥のある表現型の数値比率が、メンデルの法則に従って二項確率に基づいて計算された分割比率と比較されます。 統計資料を入手するには、数世代にわたって発端者の血縁者の中で罹患した健康な個人の頻度を計算し、個々のデータを組み合わせて数値比を決定し、小規模な家族のデータを対応する同一の親の遺伝子型と組み合わせる必要があります。 同腹仔のサイズと子犬の性別に関する情報も重要です (性連鎖遺伝または性限定遺伝の可能性を評価するため)。

この場合、選択のためにデータを収集する必要があります。

複雑な選択 - 親のランダムなサンプル (優性形質をチェックするときに使用)

意図的な選択 - それを徹底的に調べた後、母集団の中で「悪い」サインを持つすべての犬

個別の選択 - 異常の可能性は非常に低いため、同腹児から1匹の子犬に発生します

複数の選択 - 同腹子に複数の影響を受けた子犬がいるが、それらのすべてが発端者ではない場合、目的のあるものと個別のものの中間。

最初のものを除くすべての方法は、同腹子に異常を与えない Nn 遺伝子型を持つ犬の交配を除外します。 データを修正するにはさまざまな方法があります。 Bailey (79)、L.L. Kavaii-Sforza、V.F. Bodme、K. Stehr。

集団の遺伝的特徴付けは、研究中の疾患または形質の有病率の推定から始まります。 これらのデータは、集団内の遺伝子の頻度と対応する遺伝子型を決定するために使用されます。 集団法により、個々の遺伝子の分布や集団における染色体異常を調べることができます。 集団の遺伝的構造を分析するには、集団全体を判断できるように、代表的な個体群を調べる必要があります。 この方法は、さまざまな形態の遺伝病の研究において有益です。 遺伝性異常のタイプを決定する主な方法は、研究対象疾患の症例が以下のアルゴリズムに従って記録された、関連する個人グループ内の家系図の分析です。

繁殖カードによる異常な動物の起源の決定;

共通の祖先を探すために、異常な個体の血統書を作成する;

異常の遺伝のタイプの分析;

異常の出現のランダム性の程度と集団での発生頻度に関する遺伝的および統計的計算を実行します。

血統を分析する家系学的方法は、ゆっくりと繁殖する動物や人間の遺伝子研究において主導的な地位を占めています。 数世代の親戚の表現型を研究することにより、形質の遺伝の性質と個々の家族の遺伝子型を確立し、特定の病気の発症の可能性と子孫のリスクの程度を決定することができます。

遺伝性疾患を特定する際には、遺伝的素因の典型的な兆候に注意が払われます。 病理は、集団全体よりも関連する動物のグループでより頻繁に発生します。 これは、先天性疾患と品種素因を区別するのに役立ちます。 しかし、血統の分析は、この病気の家族性症例があることを示しており、これは、その原因となる特定の遺伝子または遺伝子群の存在を示唆しています. 第二に、遺伝的欠陥は、関連する動物のグループの同じ解剖学的領域に影響を与えることがよくあります。 第三に、近親交配では、この病気の症例が増えます。 第4、 遺伝性疾患多くの場合、早期に発症し、一定の年齢で発症することがよくあります。

遺伝病は通常、同腹児全体に影響を与える中毒や感染症とは対照的に、一腹の数匹の動物に影響を与えます。 先天性疾患は、比較的良性のものから常に致命的なものまで、非常に多様です。 診断は通常、病歴聴取、臨床徴候、関連する動物の病歴、試験交配の結果、および特定の診断テストに基づいて行われます。

かなりの数の単一遺伝子疾患が劣性遺伝形式で遺伝します。 これは、対応する遺伝子の常染色体局在化により、ホモ接合変異保因者のみが影響を受けることを意味します。 突然変異はほとんどの場合劣性であり、ホモ接合状態でのみ現れます。 ヘテロ接合体は臨床的に健康ですが、遺伝子の変異体または正常なバージョンを子供に伝える可能性は等しくあります。 したがって、長い間、潜在的な突然変異は世代から世代へと受け継がれる可能性があります。 生殖年齢まで生きていない、または生殖能力が急激に低下している重病患者の家系における常染色体劣性遺伝型では、特に上行系で病気の近親者を特定することはほとんど不可能です。 例外は、近親交配のレベルが高い家族です。

劣性遺伝子の作用は、それとペアになっている優性遺伝子の影響の発現によって隠されるため、劣性遺伝子の作用は、あらゆる形質の決定因子である1つの劣性遺伝子しか持たない犬は、この形質を示さない. そのような犬（劣性遺伝子の保因者）は、この遺伝子が望ましくない形質の出現を決定する場合、子孫にそれを伝えるため、その品種にとって危険になる可能性があります. そのような遺伝子の保因者を偶然または故意にペアリングすると、子孫の一部に望ましくない形質が与えられます。

いずれかの特性に従って子孫を分割する予想される比率は、少なくとも16匹の子犬の同腹児でほぼ正当化されます。 標準サイズの子犬の同腹子については、既知の遺伝子型を持つ特定の種牡馬のペアの子孫の劣性遺伝子によって決定される形質の可能性が高いか低いかについてのみ話すことができます.

劣性異常の選択は、2 つの方法で実行できます。 これらの最初のものは、異常の徴候を持つ犬、すなわちホモ接合体を繁殖から除外することです. このような選択による異常の発生は、最初の世代では急激に減少し、その後はゆっくりと減少し、比較的低いレベルのままです。 長く頑固な選択の間でさえ、いくつかの異常の不完全な排除の理由は、第一に、ホモ接合体よりも劣性遺伝子の保因者の減少がはるかに遅いことです。 第二に、標準からわずかに逸脱した突然変異では、ブリーダーは常に異常な犬やキャリアを捨てるわけではありません.

常染色体劣性遺伝の場合：

十分な数の子孫がいても、形質は世代を超えて受け継がれる可能性があります

形質は、親に（明らかに）欠如している子供に現れることがあります。 その後、小児の 25% の症例で発見されました

両親が病気の場合、その形質はすべての子供に受け継がれます

両親のどちらかが病気の場合、50％の子供に兆候が現れます

男性と女性の子孫は、この形質を同等に継承します。

したがって、すべての保菌者が特定されれば、原則として、異常を絶対に完全に排除することが可能です。 そのような検出のスキーム: 劣性変異のヘテロ接合体は、場合によっては実験室での研究方法によって検出できます。 しかし、ヘテロ接合キャリアの遺伝的同定のためには、ホモ接合異常（異常が体にわずかに影響を与える場合）または以前に確立されたキャリアとのキャリア犬として疑われる交配の分析を行う必要があります。 とりわけ、そのような交配の結果として異常な子犬が生まれた場合、検査された種雄牛はキャリアとして明確に識別されます. ただし、そのような子犬が特定されなかった場合、得られた子犬の限られたサンプルについて明確な結論を下すことはできません。 そのような種雄牛がキャリアである確率は、サンプルの拡大とともに減少します - 彼との交配から生まれる正常な子犬の数の増加.

サンクトペテルブルクの獣医学アカデミーの部門では、犬の遺伝的負荷の構造の分析が行われ、最大の割合 - 46.7% が単一遺伝子の常染色体劣性遺伝型に従って遺伝する異常であることがわかりました。 完全に優勢な異常は14.5％に達しました。 異常の 2.7% は、完全優位ではない徴候として現れました。 異常の 6.5% は性連鎖として遺伝し、遺伝形質の 11.3% は多遺伝子型の遺伝を持ち、遺伝異常のスペクトル全体の 18%3% であり、遺伝のタイプは確立されていません。 犬の遺伝性疾患の総数は186項目でした。

選択と遺伝的予防の伝統的な方法に加えて、突然変異の表現型マーカーの使用が関連しています。

遺伝病のモニタリングは、影響を受けていない親の子孫の遺伝病を評価するための直接的な方法です。 「センチネル」表現型は、口蓋裂、口唇裂、鼠径部および 臍ヘルニア、新生児の水腫、新生児の痙攣。 単一遺伝子固定疾患では、関連するマーカー遺伝子を介して実際の保因者を特定することが可能です。

犬の既存の品種の多様性は、 ユニークな機会多数の形態学的形質の遺伝的制御を研究しており、それらのさまざまな組み合わせが品種基準を決定しています。 この状況の実例は、少なくともそのような点で互いに対照的に異なる、現在存在する飼い犬の2つの品種として役立つ可能性があります. 形態学的特徴身長と体重のように。 一方、これはイングリッシュ・マスティフの品種で、その代表者は枯れた部分の高さが最大80 cm、体重が100 kgを超え、チ・フア・フアの品種は30 cmと2.5 kgです。

家畜化のプロセスには、人間の観点から、最も優れた特徴を持つ動物を選択することが含まれます。 時間が経つにつれて、犬がコンパニオンとして飼われ始め、その美的外観のために、選択の方向は自然界での生存にはあまり適応していないが、人間の環境にはよく適応した品種を取得することに変わりました. 「雑種」は純血種の犬よりも健康であるという意見があります。 確かに、遺伝病はおそらく野生動物よりも家畜に多く見られます。

「最も重要な目標の 1 つは、家畜化された生物の生物学的健康にとって危険な一方的な選択とは対照的に、繁殖特性に従って動物を改善し、必要なレベルでの適応度を維持するというタスクを組み合わせる方法を開発することです。特定の品種特性の最大の（時には誇張された、過剰な）開発のために」 - （Lerner、1958）.

私たちの意見では、選択の有効性は、罹患した動物の異常を診断し、遺伝に欠陥があるが表現型は正常な保因者を特定することにあるはずです。 罹患した動物の表現型を修正するための治療は、動物の美的外観（乏歯症）を改善する手段としてだけでなく、予防としても考慮することができます。 癌（停留睾丸）、生物学的で本格的な活動の維持（股関節形成不全）、および一般的な健康の安定化。 この点で、動物学と獣医学の共同活動では、異常に対する選択が必要です。

さまざまな犬の病気の DNA を検査する能力は非常に優れています。 新しいこと cynology では、これを知ることで、種雄牛のペアを照合する際に注意すべき遺伝病についてブリーダーに警告することができます。 良好な遺伝的健康は、犬の生物学的に充実した生活を決定するため、非常に重要です。 Padgett 博士の著書、Hereditary Disease Control in Dogs は、異常の遺伝子系統を読み取る方法を示しています。 遺伝的血統は、病気が性に関連しているか、単純な優性遺伝子を介して遺伝するか、劣性遺伝子を介して遺伝するか、または疾患が多遺伝子性であるかどうかを示します。 ブリーダーがどれほど注意を払っていても、意図しない遺伝的エラーが時々発生します。 遺伝系統を知識共有の手段として使用すると、「悪い」遺伝子を希釈して、その伝達をテストする DNA マーカーが見つかるまで、その遺伝子の出現を止めることができます。 育種プロセスには次世代の個体群の改善が含まれるため、考慮されるのは育種戦略の直接的な要素 (個体または交配個体のペア) の表現型の特徴ではなく、それらの子孫の表現型の特徴です。 . この状況に関連して、選択問題の形質の継承を記述する必要が生じます。 交配個体のペアは、同じ個体の残りの個体とは、自分自身とその親戚の両方で、その起源と形質の表現型の特徴が異なります。 これらのデータに基づいて、遺伝の簡単な説明があれば、子孫の予想される特性を取得し、その結果、育種戦略の各要素の育種価値を推定することができます。 遺伝的異常に対してとられる行動の最初のステップは、他の形質と比較して「悪い」形質の相対的な重要性を決定することです。 望ましくない形質の遺伝率が高く、犬に重大な損傷を与える場合は、その形質がまれであるか重要でない場合とは異なる方法で処理する必要があります。 不完全な色を伝達する優れた品種タイプの犬は、正しい色の平凡な犬よりもはるかに価値のある種馬のままです.

ギルバート症候群は、遺伝性の良性非溶血性間接高ビリルビン血症 (血液中の胆汁色素ビリルビンの間接分画の増加) です。 この病気は、1901 年にフランスの消化器内科医 Gilbert らによって初めて報告されました。

ギルバート症候群は、遺伝性高ビリルビン血症のグループの中で最も一般的な疾患です。 集団では、症候群の頻度は5〜10％です。 キャリアの数は40％に達します。 メインであり、多くの場合唯一の 臨床徴候疾患は、20〜100μmol/ mlの範囲のビリルビンの間接的な割合による、血清中の総ビリルビンのレベルの増加です。 ギルバート症候群の外部症状は、存在しないか、皮膚、強膜のわずかな黄色さによって表されることがあります。 さらに、消化不良現象、右心気症の痛みが考えられます。 まれに、中枢側からの臨床症状 神経系：疲労、めまい、頭痛、記憶障害。

この疾患は、UGT1A1 遺伝子の欠損に基づいており、肝臓酵素であるウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ 1 (UDP-GT1) の活性が低下します。 ギルバート症候群の遺伝のタイプは常染色体劣性であると想定されており、UGT1 A1 遺伝子に変異を持つ両親にギルバート症候群の子供が生まれる確率は 25% です。

における臨床徴候および実験室および機器の指標 ギルバート症候群

原則として、この病気の最初の兆候は15〜30歳で現れます。 臨床徴候の発生を誘発する要因は、ストレスの多い状況、身体的過度の負担、栄養上の誤り (脂肪、缶詰食品、アルコール)、飢餓、急性です。 感染症、 受信 薬肝毒性を持つ。

主な臨床徴候は、皮膚および/または強膜、口腔粘膜の小さな強度の一定または断続的な黄色です。 足、手のひら、鼻唇三角形、脇の下の典型的な黄疸染色。

横から 消化管可能性のある消化不良現象（胸やけ、吐き気、膨満感）、食欲不振、腹部および右季肋部の痛み、炭水化物に対する不耐性、アルコール、食物に対する低血糖反応. 機能および機器の検査では、肝臓のサイズは正常範囲内にあるか、わずかに増加しています。

まれに、頭痛、めまい、不眠症、過敏症、集中困難、記憶障害、うつ病、パニック発作、震えなど、中枢神経系の症状が観察されます。

生化学的血液検査では、20〜100μmol/ mlの範囲の総ビリルビンの増加が明らかになり、その間接画分が有意に優勢です。 血液および肝臓検査の他の生化学的パラメータは変更されませんでした。

ギルバート症候群の原因

ギルバート症候群は、UDP-GT1 酵素の機能活性が低下する遺伝性疾患です。 この酵素は、2q37 領域の染色体の 2 番目のペアに位置する UGT1A1 遺伝子によってコードされます。 ギルバート症候群の主な必須の遺伝的欠陥は、UGT1A1 遺伝子のプロモーター (調節) 領域の TA リピート領域に挿入された追加のチミジン-アデニン (TA) ジヌクレオチドです。 UGT1A1 遺伝子のプロモーター領域の TATAA 配列の重要性は、遺伝子転写のプロセスを開始するために必要な転写因子の結合部位であるという事実にあります。

通常、UGT1A1 遺伝子のプロモーター領域には 6 つの TA リピートが含まれています。 A(TA)6TAA/A(TA)6TAA 遺伝子型は、UDP-GT1 酵素の正常な機能活性に対応します。 ギルバート症候群は、UGT1A1 遺伝子のプロモーター領域における TA リピートの増加と UDP-GT1 酵素の活性との間に反比例の関係があることを特徴としています。TA リピートの増加は、UGT1A1 遺伝子の発現の減少につながり、その結果、UDP-GT1 酵素の機能活性が低下します。 したがって、ホモ接合状態 (遺伝子型 A(TA)7TAA/A(TA)7TAA) で TA リピート数が 7 に増加すると、UDP-GT1 の酵素活性が約 30% 低下することが観察されます。 UGT1A1 遺伝子 (遺伝子型 A(TA)6TAA/A(TA)7TAA) のプロモーターに追加の TA 挿入を有するヘテロ接合保因者も高ビリルビン血症を有する可能性がありますが、UDP-GT1 の酵素活性が平均14%。

遺伝子のプロモーター領域への追加の TA ジヌクレオチドの挿入に加えて、ギルバート症候群は、UGT1A1 遺伝子のコード領域における Gly71Arg の頻繁な変異と関連している可能性があります。

ギルバート症候群の病因

胆汁色素ビリルビンは、ヘモグロビン (95%) とヘム含有酵素の分解産物です。 体内には、この化合物の 2 つの部分があります。血漿アルブミンに関連する間接遊離ビリルビンと、グルクロン酸 (ビリルビン ジグルクロニド) に関連する直接ビリルビンです。

ヘム（ヘモグロビンの非タンパク質鉄含有部分）の崩壊は、肝臓、脾臓、 骨髄. その結果、色素ビリベルジンが形成されます。 さらに、酵素ビリベルジンレダクターゼは、ビリベルジンからビリルビンへの変換を触媒します。 血漿では、ビリルビンはアルブミン (間接的な非抱合型ビリルビン) に結合し、この形で肝臓に送達され、そこでビリルビンはアルブミンから肝細胞の類洞表面に移動します。 非抱合型ビリルビンは脂溶性であるため、ビリルビンを体外に排出するには、グルクロン酸と抱合（結合）して水溶性型に変換する必要があります。 肝細胞におけるビリルビンとグルクロン酸の抱合のプロセスは、酵素ウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼ 1 (UDP-GT1) の助けを借りて行われます。 この反応の結果として、ビリルビン-モノグルクロニドが最初に形成され、ビリルビン-モノグルクロニドとグルクロン酸とのさらなる抱合反応中に、やはりUDP-GT1酵素によって触媒され、ビリルビンの水溶性形態が形成されます-ビリルビン-ジグルクロニド。 したがって、UDP-GT1 酵素は、ビリルビンのグルクロン化反応における主要な酵素です。 ギルバート症候群では、UDP-GT1 の酵素活性が平均 30% 低下し、体内に間接ビリルビンが蓄積し、毒性が発現する可能性があります。

ギルバート症候群は、ビリルビンの間接分画のみの血中濃度の増加を特徴としています。 したがって、この疾患では、2つの成分（直接および間接ビリルビン）からなる血中ビリルビンの総レベルなどの生化学的指標も過大評価されています。 したがって、ギルバート症候群の血中総ビリルビン濃度は 20 ～ 50 μmol/l の間で変化しますが、病気が悪化すると、最大 100 μmol/l の値に達することがあります。

ギルバート症候群の薬の服用

つまり、一連の物理的および生化学的変換を受け、その間に体内から容易に排泄される代謝産物（水溶性物質）が形成されます。 これらのプロセスは、さまざまな薬理学的製剤に対する個々の感受性を引き起こす、各人の活動レベルが異なる身体の多くの酵素系の協調作業によって保証されます。

薬物代謝の主要な器官は肝臓の酵素系であり、そこで物質の生体内変化の 2 つの主要な段階が行われます。

  1. シトクロム P450 のミクロソーム酵素系によって触媒される酸化、還元、加水分解反応を含む代謝変換。
  2. さまざまな基質との結合。その結果、高分子物質は胆汁で排泄できる水溶性化合物に変換されます。 この段階では、様々な基質とグルクロン酸との結合反応を触媒するウリジン二リン酸グルクロニダーゼの酵素ファミリーが重要な役割を果たします。

ビリルビンに加えて、酵素の UDP-HT ファミリーの特定の基質は、ホルモン (ステロイド、甲状腺ホルモン)、単純なフェノール、カテコールアミン、およびフラボノイドです。 薬物の代謝におけるUDP-GT1酵素の関与に関するデータもあります：抗がん剤イリノテカン、トラニラスト、パラセタモール。 人口におけるギルバート症候群の頻度が高いことを考えると、副作用を防ぐために肝毒性作用のある薬物で治療を開始する前に、遺伝子分析を実施することをお勧めします。

ギルバート症候群の診断

ギルバート症候群を診断する最も迅速で正確な方法は、UGT1A1 遺伝子の分子遺伝学的分析による直接 DNA 診断です。 このタイプの研究は、UGT1A1 遺伝子のプロモーター領域における追加の TA リピートの挿入の検出に基づいています。 ギルバート症候群は、ホモ接合状態 (遺伝子型 A(TA)7TAA/A(TA)7TAA) で TA リピート数が 7 以上に増加した場合に確認されたと見なされます。

分子遺伝学センターでは、この種の分析は 3 営業日以内に行われます。

遺伝学- 遺伝子、形質の遺伝メカニズム、および生物の多様性を研究する科学。 生殖の過程で、多くの形質が子孫に受け継がれます。 生物が親の特徴を受け継いでいることは、19 世紀には早くも注目されていました。 これらのパターンを最初に説明したのは、G. メンデルでした。

遺伝- 生殖を通じて（性細胞および体細胞を通じて）子孫にその特性を伝達する個々の個人の特性。 このように、生物の特徴は何世代にもわたって保存されています。 遺伝情報の転送中、その正確なコピーは発生しませんが、変動性は常に存在します。

変動性- 個人による新しい資産の取得または古い資産の喪失。 これは、生物の進化と適応の過程における重要なつながりです。 世界中に同一の個体が存在しないという事実は、可変性のメリットです。

形質の継承は、継承の基本単位を使用して実行されます - 遺伝子. 遺伝子の全体が生物の遺伝子型を決定します。 各遺伝子はコード化された情報を運び、DNA の特定の場所に配置されています。

遺伝子には、いくつかの特定のプロパティがあります。

  1. さまざまな形質がさまざまな遺伝子によってコードされています。
  2. 永続性 - 変異効果がない場合、遺伝物質は変更されずに伝達されます。
  3. 不安定性 - 突然変異に屈する能力;
  4. 特異性 - 遺伝子は特定の情報を運びます。
  5. 多面発現性 - 1 つの遺伝子が複数の形質をエンコードします。

環境条件の影響下で、遺伝子型は異なる表現型を示します。 表現型は、環境条件の身体への影響の程度を決定します。

対立遺伝子

私たちの体の細胞には二倍体の染色体セットがあり、それらはセクション（遺伝子）に分割された一対の染色分体で構成されています。 相同染色体の同じ遺伝子座にある同じ遺伝子の異なる形態（例えば、茶色/青い目）は呼ばれます 対立遺伝子. 二倍体細胞では、遺伝子は 2 つの対立遺伝子 (1 つは父親由来、もう 1 つは母親由来) によって表されます。

対立遺伝子は優性と劣性に分けられる. 優性対立遺伝子は表現型でどの形質が表現されるかを決定し、劣性対立遺伝子は遺伝しますが、ヘテロ接合生物には現れません。

存在 部分的に優勢な対立遺伝子、そのような状態は共優性と呼ばれ、この場合、両方の形質が表現型に現れます。 たとえば、彼らは花を赤と白の花序と交配させ、その結果、次世代では赤、ピンク、白の花を受け取りました（ピンクの花序は共優性の現れです）。 すべての対立遺伝子は、ラテン アルファベットの文字で表されます: 大 - 優性 (AA、BB)、小 - 劣性 (aa、bb)。

ホモ接合体とヘテロ接合体

ホモ接合体対立遺伝子が優性遺伝子または劣性遺伝子のみによって表される生物。

ホモ接合性とは、両方の染色体 (AA、bb) に同じ対立遺伝子を持つことを意味します。 ホモ接合生物では、それらは同じ形質 (バラの花びらの白い色など) をコードしており、その場合、すべての子孫は同じ遺伝子型と表現型の発現を受け取ります。

ヘテロ接合体対立遺伝子が優性遺伝子と劣性遺伝子の両方を持っている生物。

ヘテロ接合性 - 染色体の相同領域 (Aa、Bb) に異なる対立遺伝子が存在すること。 ヘテロ接合生物の表現型は常に同じであり、優性遺伝子によって決定されます。

たとえば、A - 茶色の目、および - 青い目、Aa 遺伝子型を持つ個体は茶色の目になります。

ヘテロ接合型の場合、分割が特徴的です。最初の世代で2つのヘテロ接合生物を交配すると、次の結果が得られます。表現型3：1によると、遺伝子型1：2：1によると。

例としては、両親が両方とも黒髪の場合、黒髪と明るい髪の遺伝があります。 A - 黒髪に基づく優性対立遺伝子、および - 劣性（明るい髪）。

R: あぁ×あぁ

G: あ、あ、あ、あ

F:AA:2Aa:aa

*P - 親、G - 配偶子、F - 子孫。

このスキームによると、両親から優性形質（黒髪）を受け継ぐ確率は、劣性形質の3倍高いことがわかります。

ジヘテロ接合体- 2 対の代替形質を持つヘテロ接合個体。 たとえば、エンドウ豆の種子を使用した形質の遺伝に関するメンデルの研究。 優性形質は黄色と滑らかな種子表面であり、劣性形質は 緑色そしてザラザラした表面。 交配の結果、9 つの異なる遺伝子型と 4 つの表現型が得られました。

半接合体- これは、1 つの対立遺伝子を持つ生物です。劣性であっても、常に表現型で表示されます。 通常、それらは性染色体上に存在します。

ホモ接合体とヘテロ接合体の違い (表)

ホモ接合生物とヘテロ接合生物の違い
特性 ホモ接合体 ヘテロ接合体
相同染色体の対立遺伝子 同じ様々
遺伝子型 ああ、ああああ
形質によって表現型が決まる 劣性または優性支配的
初代の単調さ + +
スプリット 起きていません二代目から
劣性遺伝子の発現 特徴的に抑制

生殖、ホモ接合体とヘテロ接合体の交配は、生物が変化する環境条件に適応するために必要な新しい形質の形成につながります。 それらの特性は、作物を繁殖させるときに必要であり、高品質の指標を持つ品種です。

研究の詳細

ギルバート症候群は、黄疸のエピソードと、血清中の非抱合型（遊離、間接）ビリルビンのレベルの上昇で現れる遺伝性疾患です。 その有病率は約5％です。

症候群の発症の理由は、遺伝子によってコードされている肝臓酵素ウリジン二リン酸 - グルクロニルトランスフェラーゼ（UDGT）の活性の低下です。 UGT 1A1。遺伝子のプロモーター領域の変異 UGT 1A1 TAリピート数の増加が特徴です（通常、その数は6を超えません）。 ホモ接合体またはヘテロ接合体の状態で7つ（または8つほどではない）がある場合、UDFGT酵素の機能活性は低下します - これはギルバート症候群の発生の前提条件です. ホモ接合型突然変異保因者では、この疾患はベースラインのビリルビン値が高く、臨床症状がより重度であることを特徴としています。 ヘテロ接合保因者では、潜伏型の疾患が優勢です。

通常、赤血球の分解中に間接ビリルビンが放出されますが、これは体から除去する必要があります。 肝細胞に入ると、酵素ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼ (UDGT) の影響下でグルクロン酸に結合します。 ビリルビンとグルクロン酸の組み合わせにより、ビリルビンは水に溶け、胆汁に入り、尿中に排泄されます. 遺伝子の突然変異により UGT1 あ1 その結果、UDPHTの活性が不十分になり、間接ビリルビンの抱合が妨げられ、血中濃度が上昇します。 血液中のビリルビン含有量の増加は、組織、特に弾性組織（血管壁、皮膚、強膜に含まれる）への蓄積に寄与します-これが黄疸を説明しています。

ギルバート症候群の症状は、あらゆる年齢で発生する可能性があり、誘発されます 身体活動、ストレスの多い状況、飢餓、 ウイルス感染、アルコール摂取、肝毒性作用のある多くの薬物。 この病気には非特異的な症状があります：腹痛、右心気症の重さ、消化器疾患（吐き気、げっぷ、便秘、下痢）、疲労、全身倦怠感、不安。 主な症状は、皮膚と粘膜の黄疸染色と、血中の間接ビリルビン値の上昇です。 高ビリルビン血症（ビリルビンレベルの上昇）は、ほとんどの場合、間接画分が優勢で100mmol / l以下になる可能性があります。 原則として、残りの肝臓検査は変更されません。

日光の影響下で、ギルバート症候群の患者は皮膚の色素沈着が増加することがあります。

時にはこの病気は新生児期に現れ、新生児の生理的黄疸と見なされます。

恒久的な無症候性の経過も可能であり、生化学的血液検査（ビリルビン指数）でランダムに検出された異常でギルバート症候群を検出できます。

ギルバート症候群をタイムリーに診断することで、肝臓や血液の他の疾患と区別し、肝毒性作用のある薬物の摂取を制限し、肝臓の危機を予防し、高ビリルビン血症による不快感が生じるまで患者のライフスタイルを修正することができます。完全に消えます。

多くの 早道ギルバート症候群の特定 - 遺伝子内のTAリピート数を決定することからなる直接DNA診断 UGT1A1.

ギルバート症候群の悪化を引き起こす要因：

  • 激しい身体活動、
  • 栄養上の誤り（缶詰、揚げ物、辛いもの、燻製食品、炭酸飲料）、
  • 飢餓、
  • アルコール、
  • ストレスの多い状況、過労、
  • 日射、
  • ウイルス感染、
  • UDFGT 酵素が関与する代謝薬 (同化ステロイド、グルココルチコイド、アンドロゲン、エチニルエストラジオール、リファンピシン、シメチジン、クロラムフェニコール、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、サリチル酸ナトリウム、アンピシリン、カフェイン、パラセタモール、イリノテカン)。

研究はいつ予定されていますか？

  • ギルバート症候群の疑いあり。
  • で 鑑別診断高ビリルビン血症によって現れるギルバート症候群およびその他の疾患。
  • ギルバート症候群の有病率が高いため、肝毒性作用のある薬物による治療を開始する前に、遺伝子検査が推奨されます。
  • イリノテカン（抗腫瘍薬）による治療中の合併症のリスクを評価すること。
  • 軽度の非感染性黄疸を伴う。
  • 患者に慢性黄疸があり、バルビツレートによって緩和される場合。
  • ビリルビンの濃度が他の正常な血液生化学的パラメータで増加した場合。
  • 重度の家族歴がある（非感染性黄疸、高ビリルビン血症）。

ヘテロ接合体 ヘテロ接合体

（ヘテロ...および接合子から）、相同染色体が分解されている生物（細胞）。 特定の遺伝子の対立遺伝子 (代替形態)。 ヘテロ接合性は、原則として、生物の高い生存率、変化する環境条件への優れた適応性を決定するため、自然集団に広まっています。 実験では、G.はdecのホモ接合体を交配することによって得られます。 対立遺伝子。 そのような交配の子孫は、この遺伝子のヘテロ接合体です。 元のホモ接合体と比較した G. の特性の分析により、相互作用 decomp の性質について結論付けることができます。 1 つの遺伝子の対立遺伝子 (完全または不完全優性、コード化、対立遺伝子間補完)。 いくつかの対立遺伝子が決定されました。 遺伝子は、ヘテロ接合状態 (劣性致死変異、劣性致死効果を伴う優性変異) にしかなり得ません。 decomp におけるさまざまな致死因子のヘテロ接合性。 相同染色体は、Gの子孫が同じGによって表されるという事実につながります。この現象は、いわゆる. バランスの取れた致死率は、特に、ヘテロシスの影響を「修正」するための基礎として役立ちます。to-ryは、ページ-xで非常に重要です。 しかし、ホモ接合体の出現により、何世代にもわたって「失われている」. 平均的な人は約を持っています。 遺伝子の 20% がヘテロ接合状態にあります。 遺伝性疾患を引き起こす劣性対立遺伝子のヘテロ接合性を決定すること (つまり、この疾患のキャリアを特定すること) は、蜂蜜にとって重要な問題です。 遺伝学。 「G」という用語。 それらは染色体再編成にも使用されます（逆位、転座などによってG.について話します）。 複合対立症の場合、「化合物」という用語が G. に使用されることがあります (英語の化合物 - 複合体、複合体から)。 たとえば、「正常な」対立遺伝子 A と変異体 a1 および a2 が存在する場合、a1/a2 ヘテロ接合体と呼ばれます。 ヘテロ接合体A/a1またはA/a2とは対照的な化合物。 (ホモ接合体を参照)。

.(出典: 「生物学百科事典」。主任編集者 M. S. Gilyarov; 編集委員会: A. A. Babaev、G. G. Vinberg、G. A. Zavarzin など - 第 2 版、修正 - M .: Sov. Encyclopedia、1986 年。)

ヘテロ接合体

形質を決定する 2 つの遺伝子が異なる細胞または個体。 つまり、対立遺伝子 ( 対立遺伝子) - 父方と母方 - 同じではありません。 たとえば、G. メンデル種子の色が異なるエンドウ品種の交配には、黄色の優性遺伝子のホモ接合体が親として使用されました（ しかし) および劣性緑色遺伝子のホモ接合体 ( a）。 得られた第一世代の雑種はすべて遺伝構造を持っていた ああ、つまり ヘテロ接合体でした。 それらの種子は、優性遺伝子のホモ接合体の種子のように黄色でした。
ヘテロ個体の形質とホモ個体の親の形質を比較することで、1 つの遺伝子の対立遺伝子間の相互作用のさまざまな形態 (優性の性質など) を調べることができます。 一般に、ヘテロ接合性は、ホモ接合性よりも優れた生存能力と適応性を生物に提供します。 比較 ホモ接合体.

.(出典: 「生物学。現代図解百科事典。」編集長 A.P. ゴーキン; M.: Rosmen, 2006.)


同義語:

他の辞書で「HETEROZYGOTE」が何であるかを参照してください。

    ヘテロ接合体 ... スペル辞書

    - (ヘテロ ... および接合子から)、相同な (ペアになった) 染色体が特定の遺伝子の異なる形態 (対立遺伝子) を持つ細胞または生物。 原則として、それは性的プロセスの結果です（対立遺伝子の1つは卵によって導入され、もう1つは... ... 現代百科事典

    - (ヘテロ ... および接合子から) 相同染色体が特定の遺伝子の異なる形態 (対立遺伝子) を持つ細胞または生物。 結婚した ホモ… 大百科事典

    HETEROZYGOTE 一対の染色体に対照的な 2 つの遺伝子型 (ALLELES) を持つ生物。 一方の型が優性で、もう一方が劣性のみの場合、優性型が表現型で表現されます。 ホモ接合体 ... も参照 科学技術百科事典