インスリンの構造。どの臓器がどのようにインスリンを生成するのか、作用機序インスリンの化学構造

膵臓の島は 1860 年に発見されました。この発見が属するランゲルハンスは、膵島の機能が何であるかを知りませんでした。 1889年に膵臓の切除が糖尿病を引き起こすことを証明したメーリングもミンコフスキーも、このことを知らなかった。膵島と糖尿病との密接な関係は、1909 年に de Meyer によって、1917 年に Sharpey-Schaffer によって示唆されましたが、Banting と Best がそれを証明したのは 1921 年になってからでした。膵臓組織を酸性エタノールで抽出することにより、強力な血糖降下作用を持つ特定の因子を単離した。この因子はインスリンと呼ばれました。牛や豚の膵島に含まれるインスリンが人間でも活性があることがすぐに発見されました。この薬が糖尿病の治療に広く使用され、成功してからまだ 1 年も経っていません。

ウシとブタのインスリンは簡単に大量に生産でき、これは生化学研究を成功させるために不可欠な要件です。ホルモン活性が証明された最初のタンパク質、結晶形態で得られた最初のタンパク質 (Abel、1926)、アミノ酸配列が確立された最初のタンパク質 (Sanger et al、1955)、最初に合成されたタンパク質であることが判明したのはインスリンでした。化学的方法(Du et al.; Zahn; Katsoyanis、1964)。この分子がより大きな前駆体として合成できることが最初に示されたのは、インスリンについてでした (Sreiner et al., 1967)。さらに、インスリンは、組換え DNA 技術を使用して商業的に生産された最初のタンパク質でした。しかし、これらの印象的な「初」にもかかわらず、分子レベルでのインスリンの作用メカニズムは、他のほとんどのホルモンほど研究されていません。

化学的特性

インスリン分子は、残基A7を残基B7に、および残基A20を残基B19に接続する2つのジスルフィド架橋によって相互接続された2本の鎖AおよびBからなるポリペプチドである。 3 番目のジスルフィド橋は、A 鎖の残基 6 と 11 を結合します。 3 つのジスルフィド架橋の位置はすべて一定であり、ほとんどの種の代表的な A 鎖と B 鎖にはそれぞれ 21 個と 30 個のアミノ酸があります。ヒトインスリン（分子量5734）の共有結合構造を図に示します。 51.1 の表には、さまざまな種類のインスリンのアミノ酸置換に関する情報が含まれています。 51.2。どちらの鎖でも、ホルモンの生物学的活性に影響を及ぼさない置換が多くの位置にありますが、最も頻繁に行われる置換は A 鎖の 8、9、10 位です。このことから、分子のこの領域はインスリンの生物学的活性にとって重要ではないことがわかります。ただし、インスリン分子の一部のセクションおよび領域は高度に保存されています。

米。 51.1。ヒトインスリンの共有結合構造。 (許可を得て、Ganong W.F. Review of Medical Physiology、第 13 版、Appleton および Lange、1987 年から転載。)

米。 51.2。インスリン分子の生物学的活性を担う領域。このインスリン分子の図は、X 線結晶構造解析の結果に基づいています。影付きの領域は、ホルモンの生物学的活性において主要な役割を果たすインスリンの部分に対応します。位置 B24 および B25 の Phe 残基は、突然変異がインスリンの生物学的活性に影響を与える部位です。インスリンの A 鎖および B 鎖の N 末端は「+」記号で示され、C 末端は「-」記号で示されます。 (許可を得て、Tager H.S. Abnormal products of the human insulingene, Diabetes, 1984, 33, 693 より再描画および複製。)

これらには、1) 3 つのジスルフィド架橋の位置、2) B 鎖の C 末端領域の疎水性残基、3) A 鎖の C 末端領域と N 末端領域が含まれます。これらの領域のうち 6 つにおける個々のアミノ酸の化学修飾と置換の使用は、複雑な活性部位を特定するのに役立ちました (図 51.2)。 B鎖のC末端に位置する疎水性領域もインスリンの二量体化に関与しています。

表から明らかなように。 51.2、ヒトインスリン間、

表51.2。異なる哺乳類種の代表者間のインスリンの構造の違い。 (許可を得て、Banong W. F.: Review of Medical Physiology より修正および複製。第 13 版、Appleton および Lange、1987 年)

豚と雄牛の間には大きな類似点があります。

ブタのインスリンは、単一のアミノ酸置換においてヒトのインスリンと異なります。つまり、B 鎖の 30 位にスレオニンの代わりにアラニンがあります。さらに、ウシインスリンでは、スレオニン A8 がアラニンに置き換えられ、イソロイシン A10 がバリンに置き換えられます。これらの置換は、ホルモンの生物学的活性には実質的に影響を与えず、その抗原特性にもほとんど影響を与えません。異種インスリンで治療されたほとんどの患者は、投与されたホルモンに対する循環抗体の力価が小さいですが、臨床的に有意な抗体力価を示す患者もいます。ヒトのインスリンが遺伝子工学的手法を使用して生産されるまでは、通常、ウシとブタのインスリンが治療目的に使用されていました。一次構造に大きな違いがあるにもかかわらず、3 つのインスリンはすべて同様の生物学的活性 (25 ～ 30 IU/mg 乾燥重量) を持っています。

インスリンは非常に興味深い複雑な構造を形成します。 B細胞内の濃度が高レベルに達する亜鉛は、インスリンおよびプロインスリンと複合体を形成します。すべての脊椎動物のインスリンは、2 つの単量体の残基 B24 と B26 のペプチド基間の水素結合を使用して同種二量体を形成し、高濃度ではそれぞれ 2 つの亜鉛原子を含む六量体に再編成します。このような高度に規則正しい構造の存在により、インスリンの結晶構造の研究が容易になりました。生理学的濃度では、インスリンはおそらく単量体の形です。

生合成

A. インスリン前駆体。インスリンはプレプロホルモン（分子量11,500）として合成されます。彼

米。 51.3。短命の前駆体の形成を伴うインスリンの生合成。文字 A、B、C は、インスリンの A 鎖と B 鎖、および接続 (C) ペプチドを示します。 B 鎖 (破線) を決定するセグメントの隣に位置する mRNA セグメントにコードされている 23 アミノ酸のリーダー配列は、形成後、おそらくプロインスリン分子の残りの部分の合成が完了する前に切断されます。 (許可を得て Steiner D. F. より転載。インスリン生合成の誤り、N. Engl. J. Med.、1976、294、952。)

米。 51.4。ヒトプロインスリンの構造。インスリン分子と C ペプチド分子は、C ペプチドの両側にある 2 つのジペプチドリンカーを使用して相互に接続されます。 (許可を得て、Karam J. H.、Sabler P. R.、Forsham P. H. 膵臓ホルモンと糖尿病からわずかに変更および複製。In: Basic and Clinical Endocrinology、第 2 版、Greenspan F.S.、Forsham P. H. (編)、Appleton および Lange、1986 。）

は、より大きな前駆体分子からのさまざまな変換の結果として形成されるペプチドの例として役立ちます。対応する生化学的変換の配列と細胞内局在を図に示します。 51.3。 23 アミノ酸からなる疎水性リーダー配列 (プレフラグメント) は、前駆体分子を小胞体タンクに導き、そこで分離されます。その結果、プロインスリン分子（分子量9000）が形成され、必要なジスルフィド架橋の形成に必要な立体構造をとります。図に示すように。 51.4 に示すように、プロインスリン分子はアミノ末端から数えて次の構造を持っています。

プロインスリン分子はいくつかの特定の部位で切断され、等モル量の成熟インスリンと C ペプチドが生成されます。これらの酵素変換を図に示します。 51.5、トリプシン様活性を持つプロテイナーゼから始まります。この酵素は、C ペプチドの各側から 2 つの塩基性アミノ酸、つまり C ペプチドの N 末端の Arg31-Arg32 ジペプチドと Lys64-Arg65 を切断します。 C ペプチド 2 の C 末端にあるジペプチド。

B. 他の膵島細胞ホルモンの前駆体。他の島細胞ホルモンの合成にも、より高分子量の前駆体分子の酵素的変換が必要です。膵臓ポリペプチド、グルカゴンおよびソマトスタチンの分子の構造をインスリンの構造と比較して模式的に図に示します。 51.6。これらのホルモンにはホルモン活性があるため、内部タンパク質分解酵素 (トリプシン様) と外部タンパク質分解酵素 (カルボキシペプチダーゼ B 様) のさまざまな組み合わせがこれらのホルモンの形成に関与しています。

米。 51.5。トリプシンやカルボキシペプチダーゼ B などのプロテイナーゼの組み合わせ作用によるヒトプロインスリンの切断段階。矢印は分子が切断される場所を示します。 (許可を得て、Sheiner D. F.、Tager H. S. p. 927 より再描画および複製。In: Endocrinology、Vol. 2、DeGroot L. J. (ed.)、Grune and Stratton、1979。)

配列は前駆体分子のさまざまな部分に見られます。ソマトスタチン - 分子のカルボキシル末端、膵臓ポリペプチド - アミノ末端、インスリン - 両端、グルカゴン - 中央部分です。

B. インスリン合成と顆粒形成の細胞内局在。インスリンの合成と 1 つのガマ腫へのそのパッケージングは、特定の順序で発生します (図 51.7)。プロインスリンは、粗面小胞体のリボソーム上で合成されます。次に、この細胞小器官の槽内で、リーダー配列 (プレセグメント) の酵素的切断、ジスルフィド架橋の形成、および分子の折り畳みが発生します (図 51.3)。この後、プロインスリン分子はゴルジ体に送られ、そこでタンパク質分解と分泌顆粒へのパッケージングが始まります。顆粒の成熟は、顆粒が細胞質を通って原形質膜に向かって移動し続ける間に続きます。プロインスリンとインスリンはどちらも亜鉛と結合して六量体を形成しますが、プロインスリンの約 95% がインスリンに変換されるため、顆粒の形態的特徴を与えるのは後者の結晶です。インスリンとともに、顆粒には等モル量の C ペプチドも含まれていますが、これらの分子は結晶構造を形成しません。

米。 51.6。膵臓の内分泌細胞の 4 つの主要な産物の構造の図式。黒い縞は、碑文に示されているホルモンに対応する前駆体分子の部分を示し、細線は、前駆体分子のペプチド鎖の残りの部分を示します。前駆体分子が切断される二塩基性アミノ酸 (アルギニンまたはリジン) の位置は黒丸で示されています。プロインスリン分子は、ジスルフィド結合が示されていない直線構造として示されています。実際には、プロインスリン分子は、B 鎖 - C ペプチド - A 鎖という配列を持っています。 (許可を得て、Tager H. S. Abnormal products of the human insulingene. Diabetes. 1984. 33. 693 より再描画および複製。)

適切に刺激されると、成熟した顆粒が原形質膜と融合し、その内容物が筋球増加によって細胞外液に放出されます。

D. プロインスリンと C ペプチドの特性。プロインスリンの長さは 78 ～ 86 アミノ酸の範囲ですが、これらの違いは C ペプチドの長さによるものです。プロインスリンは、インスリンと同じ溶解度および等電点を持っています。また、亜鉛結晶と六量体を形成し、インスリン抗血清と反応します。プロインスリンの生物学的活性は、インスリンの生物学的活性の 5% 未満です。したがって、前駆体分子内のインスリンの活性中心の大部分がマスクされることになります。一部のプロインスリンはインスリンとともに分泌され、特定の状況（膵島細胞腫瘍）では通常よりも大量に放出されます。血漿中のプロインスリンの半減期はインスリンの半減期よりも著しく長く、プロインスリンはインスリン抗血清と強く交差反応するため、ラジオイムノアッセイで測定される「インスリン」のレベルは、場合によっては生物学的活性ホルモンの含有量を超える場合があります。

米。 51.7。構造コンポーネント膵臓 B 細胞は、グルコース誘導性ホルモンの生合成および分泌に関与します。図では、分泌顆粒がマイクロフィラメントに隣接しており、カルシウムの影響で収縮します。 (Orci L. A port of the pancreatic B cell, Diabetologia, 1974, 10, 163 によって提示されたデータに基づいています。) (許可を得て、Junqueira L. C.、Carneiro J.、Long J. A.、Basic Histology から変更および複製。第 5 版.、Appleton と Lange、1986 年。）

C-ペプチドの生物学的活性は検出されませんでした。この分子はインスリンやプロインスリンとは異なる抗原性を持っているため、Cペプチドを免疫学的に測定することで内因性分泌インスリンと投与ホルモンの区別が可能となり、直接測定できない場合でも内因性インスリン量の判定が可能となります。インスリン抗体の存在によるものです。さまざまな種の代表的な C ペプチドはアミノ酸置換の頻度が高いという特徴があり、このフラグメントには生物学的活性が存在しない可能性が高いことが確認されています。

D. インスリン関連ペプチドの前駆体。プロホルモン分子の構造組織は、インスリン前駆体に対して非特異的です。インスリンと密接に関連するペプチドホルモンの前駆体(リラキシンおよびインスリン様成長因子)は、同じ構成を持っています(図51.8)。これらのホルモンのすべてにおいて、前駆体分子の A 鎖と B 鎖の配列は、カルボキシル末端とアミノ末端に高度に相同な領域を持ち、接続ペプチドによって互いに接続されています。インスリンとリラキシンのペプチド前駆体では、2 つの塩基性アミノ酸が結合ペプチドの両側に位置し、結合ペプチドを A 鎖と B 鎖に接続しています。 A 鎖と B 鎖の間にジスルフィド架橋が形成された後、内部タンパク質分解の結果として接続ペプチドが切除され、分子は 2 本 (A 鎖と B 鎖) からなるペプチドホルモンに変換されます。インスリン様成長因子は、その一次構造においてインスリンおよびリラキシンと高度に相同であるにもかかわらず、重要な違いが 1 つあります。その前駆体の分子には、結合ペプチドが切断される部位が存在しないため、活性ホルモンは構造を保持します。単一のポリペプチド鎖。

E. ヒトインスリン遺伝子。ヒトのインスリン遺伝子 (図 51.9) は、染色体 11 の短腕に位置しています。ほとんどの哺乳動物は、ヒト遺伝子と同様に構成された 1 つのインスリン遺伝子を発現しますが、ラットとマウスは 2 つの非対立遺伝子を持っています。それらのそれぞれは特別なプロインスリンをコードし、2 つの異なる活性インスリン分子を生じます。現在、組換え DNA 技術を使用して細菌発現系でヒトインスリンを生産する方法が開発されています。したがって、糖尿病患者にとって必要な量のこのホルモンを入手するという問題は解決されたと考えられる。

G. 異常なヒトインスリン遺伝子産物。インスリン遺伝子とインスリンの構造に関する知識

米。 51.8。インスリン関連ペプチド前駆体の構造の概略図。リラキシン、インスリン、およびインスリン様成長因子の相同領域は黒いバーで示されています。リラキシンおよびインスリンの前駆体の分子内の B 鎖と A 鎖を接続するアミノ酸配列は、薄い縞模様で示されています。前駆体が処理されて対応する 2 本鎖生成物が形成されると、これらの結合配列が除去されます (垂直矢印)。このような連結ペプチドに対応するが、処理中に除去されなかったインスリン様成長因子のアミノ酸配列は、点線の領域で示されている。インスリン関連成長因子は 1 本のペプチド鎖のみで構成されています。 (許可を得て、Tager H. S. Abnormal products of the human insulingene, Diabetes, 1984, 33, 693 から再描画および複製しました。)

この分子により、異常な遺伝子産物を特定することが可能になり、その結果、特定のホルモンの機能に関する追加情報が得られます。この遺伝子には 3 つの変異が特定されており、それぞれの欠陥の分子的基盤が特定されています。 1 つのケースでは、単一の塩基変異の結果として、フェニルアラニン-B24 の代わりにセリンが出現し、もう 1 つのケースでは (やはり単一の変異の結果)、フェニルアラニン-B25 がロイシンに置き換えられました。 3 番目のケースでは、プロインスリンの活性ホルモンへのプロセシングが変化しました。突然変異により、A 鎖との境界にある C ペプチドの 3 番目の末端の切断が破壊されました。この欠陥は、ポリペプチド鎖のこの時点での Lys-Arg ジペプチドが Lys-X で置換されることに基づいており、その結果、トリプシン様切断が不可能になります。

米。 51.9。ヒトインスリン遺伝子の構造の概略図。斜線で影付けされた領域は、mRNA の非翻訳領域に対応します。明るい領域は挿入配列に対応し、点線の領域はコード化配列に対応します。文字 L、B、C、および A は、リーダー (シグナル) ペプチド、インスリン B 鎖をコードする配列を示します。それぞれインスリン C ペプチドと A 鎖。 C ペプチドのコード配列は挿入配列によって分離されていることに注意してください。図のスケールは一貫しています。 (許可を得て再描画および複製。Tager H. S. ヒトインスリン遺伝子の異常産物より。Diabetes、1984、33、639。)

記載された変異の同定は、それらがインスリン分子の活性中心に局在することによって容易になり、その結果、対応するキャリアは、1) 高インスリン血症を患っている、2) インスリン抵抗性の兆候がない、3) インスリンの生物学的活性血液中の循環が減少し、4) 外因性インスリンに対する正常な反応が存在します。健康な人ではさらに少なくとも 4 つのヌクレオチド置換が確認されています。これらの変異は挿入 (つまり、非コード) 配列に局在しており、インスリン分子の機能活性には影響を与えませんでした。

インスリン分泌の調節

人間の膵臓は最大 40 ～ 50 単位を分泌します。 1日あたりのインスリン、これは15〜20％に相当します総数腺内のホルモン。インスリン分泌は、膵島 B 細胞の微小管およびマイクロフィラメント系、および多数のメディエーターの関与によって起こるエネルギー依存性のプロセスです。

A. グルコース。血糖濃度の上昇は、インスリン分泌に対する主な生理的刺激です。インスリン分泌の閾値は空腹時グルコース濃度 80 ～ 100 mg% で、最大応答はグルコース濃度 300 ～ 500 mg% で達成されます。グルコース濃度の増加に応答したインスリン分泌は二相性です(図51.10)。即時反応、つまり反応の第一段階は、グルコース濃度の増加後 1 分以内に始まり、5 ～ 10 分間続きます。次に、よりゆっくりとした長い第 2 段階が始まり、グルコース刺激の除去直後に終了します。既存の概念によれば、インスリン応答の 2 つの段階の存在は、インスリンの 2 つの異なる細胞内コンパートメント、またはプールの存在を反映しています。血漿グルコースの絶対濃度だけではありません

米。 51.10. 血漿グルコース濃度の上昇に応じたインスリン分泌の二相性の性質。

インスリン分泌の決定因子。 B 細胞は血漿グルコース濃度の変化率にも反応します。

ブドウ糖を経口投与すると、静脈内投与よりもはるかに強いインスリン分泌刺激が生じます。したがって、インスリン分泌はブドウ糖以外にもさまざまなホルモンの影響を受けることになります。消化管、セクレチン、コレシストキニン、ガストリン、エンテログルカゴンなど。しかし、このプロセスにおける最大の役割は胃抑制ポリペプチド (GIP) に属します。

グルコースによるインスリン分泌の調節には、2 つの異なる機構が提案されています。ある仮説によると、グルコースはおそらく B 細胞の表面膜に局在する受容体と相互作用し、それが分泌機構の活性化につながると考えられています。 2 番目の仮説は、細胞内代謝産物、またはペントースリン酸シャント、クエン酸回路、または解糖などの代謝経路の速度がインスリン分泌の刺激に関与しているというものです。どちらの仮説も実験で確認されました。

B. ホルモン因子。インスリンの放出は多くのホルモンの影響を受けます。 α-アドレナリン作動薬、特にエピネフリンは、このプロセスがグルコースによって刺激された場合でも、インスリン分泌を抑制します。 -アドレナリン作動薬は、おそらく細胞内 cAMP 濃度を増加させることによって、インスリン分泌を刺激します (以下を参照)。インスリン分泌を増加させる胃抑制ペプチドの作用や、高濃度の TSH、ACTH、ガストリン、セクレチン、コレシストキニン、エンテログルカゴンの効果の根底にあると思われるのはこのメカニズムです。

過剰量の成長ホルモン、コルチゾール、胎盤ラクトゲン、エストロゲン、プロゲスチンに慢性的にさらされると、インスリン分泌も増加します。したがって、妊娠後期にインスリン分泌が大幅に増加することは驚くべきことではありません。

B. 薬理学的薬剤。インスリン分泌はさまざまな要因によって刺激されます。薬ただし、スルホニル尿素誘導体は治療目的で最もよく使用されます。 II型（インスリン非依存性）糖尿病の治療には、グルコース以外の方法でインスリン分泌を刺激するトルブタミドなどの薬剤が広く使用されています。

D. 細胞内分泌メディエーター。インスリン分泌がグルコースによって刺激されると、O 消費と ATP の使用が増加します。これは膜の誘発された脱分極に関連しており、電圧依存チャネルを介して細胞内に急速に浸透します。インスリンを含む分泌顆粒と原形質膜の融合、およびその結果として生じるインスリンの分泌は、カルシウム依存性のプロセスです。グルコースによるインスリン分泌の刺激は、ホスファチジルイノシトール代謝物の関与によっても起こります (第 44 章)。

インスリン分泌はグルコースとアミノ酸に関与し、それらの効果を増強します。このヌクレオチドは、細胞内小器官からの放出を刺激したり、マイクロフィラメント - 微小管系の一部の成分（収縮に対する感受性や収縮能力を決定する）をリン酸化するキナーゼを活性化したりすることができます。細胞外を他の一価カチオンと置き換えると、グルコースやその他のインスリン分泌刺激物質の効果が弱まります。おそらく共輸送システムを通じて細胞内濃度を調節しているのでしょう。

インスリン代謝

インスリン様成長因子とは異なり、インスリンは血漿中にキャリアタンパク質を持ちません。したがって、通常、その半減期は 3 ～ 5 分に達しません。インスリンの代謝変化は主に肝臓、腎臓、胎盤で起こります。このホルモンの約 50% は、肝臓を 1 回通過する間に血漿から消失します。インスリン代謝には 2 つの酵素系が関与しています。 1 つ目はインスリンです。これは多くの組織に存在する特定のプロテイナーゼですが、上に挙げた臓器に最も集中しています。このプロテイナーゼは骨格筋から分離され、精製されました。その活性はスルフヒドリル基に依存し、生理学的値で現れることが確立されています。2 番目のシステムはグルタチオン - インスリントランスヒドロゲナーゼです。この酵素はジスルフィド結合を修復し、その後、互いに分離された A 鎖と B 鎖がすぐに切断されます。生理学的条件下で 2 つのメカニズムのうちどちらが最も活性化するかは明らかではありません。それぞれが規制されているかどうかも明らかではありません。

インスリンの生理学的影響

炭水化物、タンパク質、脂質の代謝におけるインスリンの重要性は、ヒトにおけるインスリン欠乏症の影響によって最も明確に実証されています。糖尿病の主な症状は高血糖であり、これは 1) 細胞へのグルコースの浸透の減少、2) さまざまな組織によるグルコースの利用の減少の結果として発症します。

3) 肝臓におけるグルコースの産生 (糖新生) の増加。以下では、これらすべてのプロセスを詳しく見ていきます。

適切なカロリー摂取にもかかわらず、多尿、多飲、および体重減少がインスリン欠乏の主な症状です。何が彼らを説明するのでしょうか？通常、人の血漿グルコースレベルが 120 mg% を超えることはめったにありませんが、インスリン欠乏症の患者では通常、血糖値がはるかに高くなります。血漿グルコースが特定の値（ヒトでは通常180 mg以上）に達すると、尿細管におけるグルコース再吸収の最大能力を超え、糖が尿中に排泄されます（血糖）。浸透圧利尿によって尿量が増加しますが、これには必ず最初に体液の喪失（多尿）が起こり、次に脱水、口渇、過剰な水分摂取（多飲）が伴います。糖尿は、大幅なカロリー損失（排泄されるブドウ糖 1 グラムあたり 4.1 kcal）を引き起こし、筋肉および脂肪組織の損失と相まって、食欲の増加（多食症）およびカロリー摂取量の正常または増加にもかかわらず、劇的な体重減少につながります。

インスリンが存在しない場合、タンパク質生合成は減少しますが、これは筋肉へのアミノ酸の輸送の減少によって部分的に説明されます（アミノ酸は糖新生の基質として機能します）。したがって、人間のインスリン欠乏症には、負の窒素バランスが伴います。この状況の特徴であるインスリンの抗脂肪分解作用および脂質生成作用の欠如は、血漿中の脂肪酸含有量の増加につながります。脂肪酸を酸化する肝臓の能力を超えるレベルに達すると、P-ヒドロキシ酪酸とアセト酢酸が血液中に蓄積します（ケトーシス）。当初、体は呼気の量を増やすことでこれらの有機酸の蓄積を補いますが、インスリンの投与によってケトーシスの発症が抑制されないと、重度の代謝性アシドーシスが発症し、患者は糖尿病性昏睡で死亡します。インスリン欠乏のメカニズムを図に模式的に示します。 51.11。

A. 膜を通過するグルコース輸送に対する影響。

遊離グルコースの細胞内濃度は、細胞外濃度よりも大幅に低くなります。入手可能な証拠のほとんどは、筋肉および脂肪細胞の原形質膜を通過するグルコース輸送速度が、グルコースリン酸化とその後の代謝速度を決定することを示唆しています。 D-グルコースおよび同様の構成を持つ他の糖 (ガラクトース、D-キシロース、L-アラビノース) は、キャリア媒介の促進拡散によって細胞に侵入します。多くの細胞では、インスリンはこのプロセスを強化します(図51.12)。これは、結合親和性の増加(-効果)ではなく、トランスポーターの数の増加(-効果)によるものです。

米。 51.11。インスリン欠乏症の病態生理学。 (R. J. ハベル提供)

入手可能なデータによると、脂肪細胞では、グルコース輸送体がゴルジ装置の不活性プールから細胞膜の活性部位に向けて動員されることによってこれが起こります。トランスポーターのこの移動は、温度とエネルギーに依存するプロセスであり、タンパク質合成とは独立しています(図51.13)。

肝細胞は、このパターンの重要な例外です。インスリンは肝細胞へのグルコースの促進拡散を刺激しませんが、グルコースをグルコース-6-リン酸に変換する酵素であるグルコキナーゼを誘導することによって間接的にその流入を増加させます。急速なリン酸化の結果、肝細胞内の遊離グルコース濃度は非常に低いレベルに維持され、濃度勾配に沿った単純な拡散によって細胞へのグルコースの浸透が促進されます。

米。 51.12. 筋肉細胞へのブドウ糖の浸透。

米。 51.13。インスリンの影響下でのグルコーストランスポーターの転座。 (許可を得て、Karnieli E. et al. 単離されたラット脂肪細胞におけるグルコース輸送システムのインスリン刺激性転座、J. Biol, Chem.、1981、256、4772、提供: S. Cushman より転載。)

インスリンはまた、細胞 (特に筋肉細胞) へのアミノ酸の浸透を促進し、ヌクレオシドと有機リン酸の動きを刺激します。これらの効果は、細胞へのグルコースの侵入に対するインスリンの効果とは無関係です。

B. グルコース利用に対する影響。以下に示すように、インスリンはさまざまな形で細胞内のグルコース利用に影響を与えます。

通常、吸収されたグルコースの約半分は解糖系に入り、エネルギーに変換され、残りの半分は脂肪またはグリコーゲンの形で貯蔵されます。インスリンが存在しない場合、解糖の強度は弱まり、糖生成と脂質生成の同化プロセスは遅くなります。実際、インスリン欠乏性糖尿病では、吸収されたグルコースのわずか 5% が脂肪に変換されます。

インスリンは肝臓における解糖の強度を高め、グルコキナーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、ピルビン酸キナーゼなどの多くの重要な酵素の活性と濃度を増加させます。より強力な解糖はグルコースのより活発な利用を伴うため、間接的に血漿へのグルコース放出の減少に寄与します。インスリンはまた、筋肉にはなく肝臓にある酵素であるグルコース-6-ホスファターゼの活性も阻害します。細胞膜はグルコース-6-リン酸に対して不透過性であるため、結果としてグルコースは肝臓に保持されます。

脂肪組織では、インスリンは、1) 脂肪酸の合成に必要なアセチル-CoA および NADPH の流入、2) アセチル-CoA からマロニルへの変換を触媒する酵素アセチル-CoA カルボキシラーゼの正常レベルの維持によって脂肪生成を刺激します。 -CoA、および 3) トリアシルグリセロールの合成に関与するグリセロールの流入。インスリン欠乏症では、これらすべてのプロセスが弱まり、その結果、脂肪生成の強度が低下します。インスリン欠乏症における脂肪生成の減少のもう1つの理由は、インスリンによって拮抗されない特定のホルモンの影響下で大量に放出される脂肪酸が、アセチルCoAカルボキシラーゼを阻害することによって自身の合成を抑制するという事実です。これまで述べてきたことから、脂肪に対するインスリンの全体的な効果は同化作用であるということになります。

グルコース利用に対するインスリンの効果のメカニズムには、別の同化プロセスも含まれます。肝臓と筋肉では、インスリンはグルコースのグルコース-6-リン酸への変換を刺激し、その後グルコース-1-リン酸への異性化を受け、この形で酵素グリコーゲンシンターゼの作用下でグリコーゲンに含まれます（その活性も同様です）インスリンによって刺激されます）。このアクションは二重かつ間接的です。インスリンは、ホスホジエステラーゼを活性化することにより、cAMP の細胞内レベルを低下させます。 cAMP依存性のリン酸化はグリコーゲン合成酵素を不活性化するため、このヌクレオチドのレベルが低い場合、酵素は活性型になります。インスリンはまた、グリコーゲン合成酵素の脱リン酸化を触媒するホスファターゼを活性化し、それによってこの酵素を活性化します。最後に、インスリンは、上述したように、AMP とホスファターゼが関与する機構を通じてホスホリラーゼを阻害します。その結果、グリコーゲンからのグルコースの放出が減少します。したがって、グリコーゲン代謝に対するインスリンの効果も同化作用があります。

B. グルコースの生成 (糖新生) への影響。グルコース輸送、解糖、糖生成に対するインスリンの効果は数秒で起こります

この影響による主な反応は、リン酸化または脱リン酸化による酵素の活性化または不活性化にまで減少するためです。血漿グルコースに対するインスリンの長期持続効果は、糖新生の阻害と関連しています。非炭水化物前駆体からのグルコースの形成は、多くの酵素反応の結果として起こり、その多くはグルカゴン (その作用は cAMP によって媒介される)、グルココルチコイドホルモン、および程度は低いですが、α- β-アドレナリン作動薬 - アンジオテンシン II およびバソプレシンインスリンはこれらの酵素反応を抑制する肝臓における糖新生の重要な酵素の役割は、オキサロ酢酸からホスホエノールピルビン酸への変換を触媒するホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ (PEPCK) に属します。インスリンの影響下では、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼのmRNAをコードする遺伝子の転写が選択的に阻害される結果、この酵素の量が減少することが考えられています。

D. グルコース代謝に対する影響。インスリンの上記の効果すべての最終的な効果は、血糖値を下げることです。インスリンのこの作用は、多くのホルモンの作用によって打ち消されますが、これは間違いなく身体の最も重要な防御機構の 1 つを反映しています。なぜなら、長期にわたる低血糖は脳に生命とは相いれない変化を引き起こす可能性があり、したがって許されるべきではないからです。

D. 脂質代謝に対する影響。インスリンの脂質生成効果については、グルコース利用に対するその効果に特化したセクションですでに説明しました。さらに、インスリンは肝臓および脂肪組織における脂肪分解の強力な阻害剤であり、したがって間接的な同化効果を発揮します。これは部分的には、cAMP（脂肪分解ホルモンであるグルカゴンおよびアドレナリンの影響下で組織内のレベルが増加する）を低下させるインスリンの能力、およびホルモン感受性リパーゼの活性を阻害するインスリンの能力の結果である可能性がある。この阻害の基礎は、ホスファターゼの活性化であると考えられ、ホスファターゼは脱リン酸化し、それによってリパーゼまたは cAMP 依存性プロテインキナーゼを不活性化します。その結果、インスリンは血液中の脂肪酸を減らします。脂肪酸はいくつかの段階で解糖を阻害し、糖新生を刺激するため、これは炭水化物代謝に対するインスリンの効果に寄与します。この例は、代謝の調節を議論するときに、1 つのホルモンまたは代謝産物だけの作用を考慮することはできないことを示しています。調節は、特定の代謝経路に沿った変化が多数のホルモンと代謝産物の複雑な相互作用の結果である複雑なプロセスです。

インスリン欠乏症の患者では、リパーゼ活性が増加し、これにより脂肪分解が増加し、血漿および肝臓内の脂肪酸濃度が増加します。このような患者のグルカゴン含有量も増加し、これにより血中への遊離脂肪酸の放出も増加します。 (グルカゴンはインスリンの影響の多くを打ち消し、糖尿病の代謝状態はグルカゴンとインスリンレベルの関係を反映します。) 遊離脂肪酸の一部はアセチル CoA に代謝され (脂質生成の逆転)、その後クエン酸回路で代謝されます。インスリン欠乏症では、このプロセスの能力がすぐに限界を超え、アセチル CoA がアセトアセチル CoA に変換され、次にアセト酢酸とヒドロキシ酪酸になります。インスリンの影響下では、逆変換が発生します。

インスリンは、極低密度リポタンパク質および低密度リポタンパク質の形成またはクリアランスに影響を与えると考えられます。これは、代償が不十分な糖尿病患者では、これらの粒子の含有量、したがってコレステロール含有量が上昇していることが多いためです。この代謝異常が、多くの糖尿病患者で観察されるアテローム性動脈硬化の促進などの重篤な合併症の根底にあるようです。

代謝プロセスに対するインスリンの影響を図に示します。 51.14 には、インスリンの不在下での最も重要な代謝変化のいくつかが示されています。

E. タンパク質代謝への影響。インスリンはタンパク質の合成を刺激し、タンパク質の分解を減らすため、一般にタンパク質代謝に同化作用をもたらします。インスリンは中性 A 型アミノ酸の筋肉への取り込みを刺激しますが、この効果はグルコースの取り込みやその後のタンパク質へのアミノ酸の取り込みとは関係ありません。骨格筋および心筋におけるタンパク質合成に対するインスリンの影響は、mRNA 翻訳のレベルで起こるようです。

近年、インスリンが対応するmRNAに変化を引き起こすことにより、特定のタンパク質の合成に影響を与えることが示されています。これは、個々のタンパク質の活性または量に対するホルモンの影響を説明できる可能性があります。 (この問題については、以下で詳しく説明します。)

G. 細胞の再生に対する影響。インスリンは、培養中の多くの細胞の増殖を刺激します。また、生体内での成長の調節にも関与している可能性があります。成長制御を研究する場合、線維芽細胞の培養が最もよく使用されます。このような細胞では、インスリンは線維芽細胞成長因子 (FGF)、血小板由来成長因子 (TGF)、上皮成長因子 (EGF) の能力を高め、細胞を刺激します。

米。 51.14。インスリン欠乏による代謝への影響。 FFAフリー脂肪酸。

ホルボールエステル、プロスタグランジンバソプレシン、およびcAMP類似体の腫瘍増殖は、培地からの血清の除去の結果としてG期で停止した細胞の増殖を活性化します。

さまざまな成長因子に対する一時的な必要性は、そのような成長因子には 2 つのクラスがあるという概念の基礎となっています。そのうちの 1 つである TGF、FGF、PGE2、およびホルボールエステルは、明らかに G 期の初期に何らかの生化学的変化を引き起こします。これにより、細胞がこれらの因子をさらに必要とすることがなくなり、細胞が複製できるようになります。クラス II 成長因子 (インスリンを含む) は、細胞を S 期に向かって推進し、S 期を通過させるのに役立ち、常に存在する必要があります。このモデルは 3TZ 線維芽細胞で起こるプロセスを説明していますが、その普遍性は証明されていません。また、インスリンの効果がそれ自身の受容体との相互作用に関連しているのか、それともインスリン様成長因子 (IGF) 受容体との相互作用に関連しているのかも不明です (特に IGF-1 は「促進」因子でもあるため)。

インスリンは、肝細胞、肝癌細胞、副腎腫瘍細胞、乳癌細胞など、上皮由来の多くの細胞の増殖と複製をサポートします。非常に低濃度のインスリンは、他のペプチド成長因子が存在しない場合に、複製を刺激します (明らかにインスリン受容体を介して)。実際、インスリンは既知のすべての組織培養培地の必須成分であるため、細胞の成長と複製におけるインスリンの重要性は疑いの余地がありません。

細胞複製に対するインスリンの影響の生化学的メカニズムは明らかではありません。それはホルモンの同化作用に基づいていると考えられています。

ここでは、グルコース、リン酸、中性アミノ酸 A 型、およびカチオンの吸収に対する影響が関与している可能性があります。ホルモンは、タンパク質のリン酸化の速度と程度を調節したり、酵素合成を調節したりすることにより、酵素を活性化または不活化する能力を利用して、複製を刺激することができます。

非常に興味深い新しい研究分野には、チロシンキナーゼ活性の研究が含まれます。インスリン受容体は、TGF や EGF などの他の多くの成長因子の受容体と同様、チロシンキナーゼ活性を持っています。少なくとも 10 種類の発がん性産物 (その多くは悪性細胞の複製の促進に関与している可能性が高い) もチロシンキナーゼであることに注意することが重要です。哺乳類細胞にはこれらの癌遺伝子の類似体 (癌原遺伝子) が含まれており、その産物は正常細胞の複製に関与する可能性があります。癌原遺伝子の役割の仮定は、増殖を停止した細胞培養物にホエーを添加すると、少なくとも 2 つの産物の発現が増加することを示す最近の研究によって裏付けられています。 TGF が特定の mRNA の形成を刺激することも示されています。インスリンの作用機序が類似しているかどうかはまだわかっていません。

インスリンの作用機序

A. インスリン受容体。インスリンの作用は、標的細胞の表面にある特定の糖タンパク質受容体への結合から始まります。このホルモンのさまざまな効果(図51.15)は、数秒または数分以内(輸送、タンパク質のリン酸化、酵素の活性化と阻害、RNA合成)、または数時間以内(タンパク質とDNAの合成および細胞増殖)のいずれかで発生します。

インスリン受容体は、生化学的手法と組換え DNA 技術を使用して詳細に研究されています。これは、ジスルフィド架橋によって結合された構成の 2 つのサブユニット (a および p) からなるヘテロ二量体です (図 51.15)。どちらのサブユニットにも多くのグリコシル残基が含まれています。シアル酸とガラクトースの除去は、インスリンに結合する能力とこのホルモンの活性の両方を低下させます。糖タンパク質の各サブユニットは、特別な構造と特定の機能を持っています。 α サブユニット (分子量 135,000) は完全に細胞の外側に位置しており、インスリン結合はシスチンに富んだドメインによって媒介されていると考えられます。 - サブユニット (分子量 95,000) は、受容体の 2 番目に重要な機能 (第 44 章)、すなわち形質転換を実行する膜貫通タンパク質です。

米。 51.15。インスリン受容体とその作用の関係。 (S.R.カーン提供)

米。 51.16。低密度リポタンパク質 (LDL)、上皮成長因子 (EGF)、およびインスリン受容体の構造の図式。これらの各受容体では、アミノ末端は細胞から突き出た分子の部分に位置しています。ボックスは、リガンド結合に関与すると考えられるシステインに富む領域を示します。各受容体 (約 25 アミノ酸) は、短い細胞膜貫通ドメイン (影付きのバンド) とさまざまな長さの細胞内ドメインを持っています。 EGF およびインスリン受容体は、細胞質ドメインに局在するチロシンキナーゼ活性を持っています。さらに、このドメインには自己リン酸化が起こる領域が含まれています。インスリン受容体はヘテロ四量体であり、その個々の鎖 (縦縞) はジスルフィド架橋によって相互接続されています。

信号。 13 サブユニットの細胞質部分にはチロシンキナーゼ活性があり、自己リン酸化部位が含まれています。どちらもインスリンのシグナル伝達と作用にとって重要であると考えられています (下記を参照)。異なる機能を実行する 3 つの受容体間の驚くべき類似点を図に示します。 51.16。実際、P サブユニットのいくつかの領域の配列は、EGF 受容体の配列と相同です。

インスリン受容体は常に合成と分解を繰り返しています。半減期は 7 ～ 12 時間で、受容体は粗面小胞体で単鎖ペプチドとして合成され、ゴルジ体で急速にグリコシル化されます。ヒトのインスリン受容体の前駆体は、1382 個のアミノ酸で構成されています。質量は 190,000 で、切断されると、成熟した α サブユニットと成熟した P サブユニットが形成されます。ヒトでは、インスリン受容体遺伝子は染色体 19 に局在しています。

インスリン受容体は、ほとんどの哺乳類細胞の表面にあります。その濃度は細胞あたり 20,000 に達し、典型的なインスリンの標的ではない細胞でも検出されることがよくあります。インスリンの代謝効果の範囲はよく知られています。しかし、インスリンは、組織の治癒と再生のプロセスだけでなく、胎児における細胞の成長と複製（上記参照）、器官形成と分化などのプロセスにも関与しています。インスリン受容体の構造と、さまざまなインスリンが受容体に結合して生物学的反応を引き起こす能力は、すべての種類のすべての種の細胞でほぼ同一です。したがって、豚インスリンは、ほとんどの場合、豚プロインスリンよりも 10 ～ 20 倍効果的であり、同様に、モルモット自体においても、モルモットインスリンよりも 10 ～ 20 倍効果的です。インスリン受容体は高度に保存された構造を持っているようで、インスリン自体の構造よりもさらに保存されています。

インスリンが受容体に結合すると、以下の現象が起こります: 1) 受容体の立体構造が変化する、2) 受容体が互いに結合して、微小凝集体、パッチ、またはブロッチを形成する、3) 受容体が内部移行する、および 4) ある種のの信号が発生します。受容体の構造変化の重要性は不明ですが、内部移行はおそらく受容体の数と代謝回転を調節する手段として機能します。肥満や末端肥大症などの血漿インスリン濃度が高い状態では、インスリン受容体の数が減少し、インスリンに対する標的組織の感受性が低下します。この「ダウンレギュレーション」は、受容体の内部移行の結果としての受容体の喪失によるものです。クラスリンでコーティングされた小胞を使用したエンドサイトーシスによるインスリン受容体複合体の細胞への浸透プロセス（第 41 章を参照）。ダウンレギュレーションは、肥満および II 型糖尿病におけるインスリン抵抗性を部分的に説明します。

B. 細胞内メディエーター。インスリンの作用機序は 60 年以上研究されてきましたが、細胞内シグナルの性質などのいくつかの重要な問題は未解決のままであり、この点ではインスリンも例外ではありません。多くのホルモンについては、細胞内メッセンジャーが同定されていません(表44.1)。多くの異なる分子が、細胞内のセカンドメッセンジャーまたはメディエーターの可能性があると考えられています。これらには、インスリン自体、カルシウム、環状ヌクレオチド (cAMP、cGMP)、膜由来のペプチド、膜リン脂質、一価カチオン、チロシンキナーゼ (インスリン受容体) が含まれます。どの仮定も確認されませんでした。

現代の研究は、インスリン受容体がインスリンに結合すると自己リン酸化を受けるため、インスリン受容体自体がインスリン感受性酵素であるという事実に焦点を当てています。この機能は、プロテインキナーゼとして機能する P サブユニットによって実行され、ATP から γ-リン酸を β サブユニットのチロシン残基に転移します。インスリンはこの酵素反応の値を増加させ、二価陽イオンは特に ATP の値を減少させます。

チロシンのリン酸化は哺乳類の細胞では典型的ではなく（ホスホチロシンは正常細胞に含まれるホスホアミノ酸のわずか 0.03% しか占めません）、EGF、TGF、IGF-1 受容体におけるチロシンキナーゼ活性の存在は偶然ではない可能性が十分にあります。。チロシンキナーゼ活性は、多くのウイルス癌遺伝子の産物の作用における重要な因子であるという仮定があります。悪性細胞および正常な細胞増殖において同様の特性を有する癌遺伝子の細胞類似体との関係については、上で議論した。これらの成分の構造の研究により、受容体と癌遺伝子の間、例えば EGF 受容体と TGF 受容体の間、およびインスリン受容体と v-rav の間の高度な相同性が明らかになりました。

インスリン受容体シグナルの変換におけるチロシンキナーゼの関与は証明されていませんが、インスリンの作用を開始する特定のタンパク質のリン酸化、リン酸化-脱リン酸化カスケードの誘発、細胞のいくつかの特性の変化に関与している可能性があります。膜、または何らかの膜結合生成物、例えばリン脂質の形成において。

B. タンパク質のリン酸化-脱リン酸化。

インスリンの代謝効果の多く、特に急速に起こる代謝効果は、タンパク質のリン酸化 - 脱リン酸化反応への影響によって媒介され、さらにそのタンパク質の酵素活性に影響を与えます。この方法で活性が調節される酵素のリストを表に示します。 51.3。場合によっては、インスリンは（cAMP ホスホジエステラーゼを活性化することによって）cAMP の細胞内含有量を減少させ、これが cAMP 依存性プロテインキナーゼの活性の低下につながります。このような効果は、グリコーゲン合成酵素とホスホリラーゼの特徴です。他の場合では、インスリンの作用はAMPに依存せず、他のプロテインキナーゼの活性化(たとえば、インスリン受容体チロシンキナーゼの場合)、3番目のプロテインキナーゼの阻害(表44.4)、または(より多くの場合、 ) リンタンパク質ホスファターゼの刺激に。脱リン酸化により、多くの重要な酵素の活性が増加します (表 51.3)。このような共有結合修飾は、酵素活性にほぼ瞬時の変化をもたらします。

表51.3。リン酸化の程度と活性がインスリンによって調節される酵素。 (許可を得て、Denton R.M. et al: インスリン作用のメカニズムの部分図から修正および複製。Diabetologia 1981、21、347。)

D. mRNA翻訳に対する影響。インスリンは、さまざまな組織における少なくとも 50 種類のタンパク質の存在量と活性に影響を与えることが知られており、これらの影響の多くは共有結合修飾によるものです。 mRNA翻訳におけるインスリンの役割に関する考えは、主にリボソームサブユニットのリボソーム86タンパク質成分に関するデータに基づいており、このようなメカニズムは、肝臓、骨格筋、心筋におけるタンパク質合成に対するインスリンの一般的な効果を提供する可能性がある。

D. 遺伝子発現への影響。記載されているインスリンの効果はすべて、原形質膜または細胞質のレベルで実現されます。しかし、インスリンは、いくつかの特定の核プロセスに（明らかに細胞内メディエーターを介して）影響を与えることができます。酵素ホスホエノールピニルビン酸カルボキシナーゼ (PEPCK) は、糖新生の律速反応を触媒します。インスリンの影響下でのPEPKKの合成が減少し、その結果、糖新生の強度が減少します。比較的最近、肝癌細胞培養物にインスリンを添加すると、数分以内にFEPKK遺伝子の転写速度が選択的に低下することが示されました(図51.17)。その結果、一次転写物と成熟転写物の両方の量が減少し、その結果、PEPKKの合成が減少します。この効果は生理的インスリン濃度で発生し、インスリン受容体によって媒介され、合成速度の低下によるものと考えられます。

米。 51.17。特定の遺伝子の転写に対するインスリン遺伝子の影響。肝癌細胞培養物にインスリンを添加すると、PEPKK 遺伝子の転写率が急速に低下し、これに伴い成熟肝細胞の一次転写量も減少し、細胞質の量が減少すると、PEPKK タンパク質の転写率も低下します。合成も減ります。（許可を得て、Sasaki K.ら「ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ遺伝子転写の多ホルモン調節」、J. Biol. Chem.、1984、259、15242から転載。）

遺伝子転写に対するインスリンの効果は、FEPKK の制御機構を研究するときに初めて発見されましたが、現在では他の例も知られています。さらに、mRNA 合成の調節がインスリンの主要な効果である可能性があります。インスリンは、肝臓、脂肪組織、筋肉(骨格および心臓)におけるまだ同定されていないmRNAを含む、多くの特定のmRNAの合成に影響を与えます(表51.4)。オボアルブミン、アルブミン、カゼイン遺伝子の転写に対するインスリンの影響は証明されています。

インスリンの作用は、細胞内に残存する酵素、分泌酵素およびタンパク質、生殖プロセスに関与するタンパク質、および構造タンパク質にまで及びます(表51.4)。これらの影響は、多くの臓器や組織、また多くの種で記録されています。インスリンによる特定の mRNA の転写制御には、現時点では疑いの余地がありません。この酵素活性の調節経路は、重要性においてリン酸化 - 脱リン酸化機構に劣りません。おそらく、胚形成、分化、さらには細胞の成長と分裂におけるインスリンの役割を説明するのは、遺伝子転写に対するインスリンの影響です。

表51.4。メッセンジャーRNAがインスリンによって調節されるタンパク質

病態生理学

糖尿病は、インスリンの不足またはその作用に対する抵抗がある場合に発症します。糖尿病患者の約 90% がインスリン依存性 II 型糖尿病 (NIDDM) を患っています。このような患者は、肥満、血漿インスリンレベルの上昇、およびインスリン受容体の数の減少を特徴とします。残りの 10% の患者は I 型糖尿病を患っています。インスリン依存性 I 型糖尿病 (IDDM)。上で説明した代謝障害 I型糖尿病ではより典型的です。

多くのまれな症状は、インスリン作用の重要な特徴を示しています。インスリン受容体に対する抗体を生成する人もいます。これらの抗体はインスリンが受容体に結合するのを妨げ、その結果、そのような個人は重度のインスリン抵抗性症候群を発症します(表43.2を参照)。 B 細胞由来の腫瘍では、高インスリン血症と重度の低血糖を特徴とする症候群が発生します。器官形成におけるインスリン (またはおそらく IGF-1 または IGF-2) の重要な役割は、小人症のまれな症例によって証明されています。この症候群は、低出生体重、低い筋肉量、低い皮下脂肪、非常に小さい顔の特徴、血漿生理活性インスリンの大幅な増加を伴うインスリン抵抗性、および早期死亡を特徴とします。これらの患者の中には、インスリン受容体がないか、インスリン受容体に欠陥がある人もいました。

インスリンは2つのペプチド鎖からなるタンパク質ですあ(21アミノ酸)およびで(アミノ酸 30 個) がジスルフィド橋で結合されています。成熟ヒトインスリンには合計 51 個のアミノ酸が含まれており、その分子量は 5.7 kDa です。

合成

インスリンは、膵臓のβ細胞でプレプロインスリンの形で合成されます。プレプロインスリンの N 末端には 23 アミノ酸の末端シグナル配列があり、分子全体を小胞体の空洞に導く導体として機能します。網状体。ここで、末端配列が直ちに切断され、プロインスリンがゴルジ体に輸送されます。この段階で、プロインスリン分子には次のものが含まれます。 チェーン, Bチェーンそして C-ペプチド（英語） 接続する- バインダー）。ゴルジ装置では、プロインスリンは、ホルモンの「成熟」に必要な酵素とともに分泌顆粒に詰め込まれています。顆粒が原形質膜に向かって移動すると、ジスルフィド架橋が形成され、接続されている C ペプチド (31 アミノ酸) が切除され、完成した分子が形成されます。 インスリン。完成した顆粒では、インスリンは 2 つの Zn 2+ イオンが関与して形成された六量体の結晶状態にあります。

合成と分泌の調節

インスリン分泌は継続的に起こり、β細胞から放出されるインスリンの約50％は食物摂取やその他の影響とは無関係です。日中、膵臓は、膵臓に含まれるインスリンの約 1/5 を分泌します。

主な興奮剤インスリン分泌は血糖濃度が 5.5 mmol/l を超えると増加し、分泌は 17 ～ 28 mmol/l で最大に達します。この刺激の特徴は、インスリン分泌の 2 段階の増加です。

第1段階 5〜10分間続き、ホルモンの濃度は10倍に増加し、その後その量は減少します。
第二段階高血糖の発症から約 15 分後に始まり、その期間中ずっと続き、ホルモンレベルが 15 ～ 25 倍に増加します。

高濃度のグルコースが血液中に長く留まると、インスリンの分泌に関与するβ細胞の数が増加します。

合成の誘導インスリン生成は、グルコースが細胞に入った瞬間からインスリン mRNA が翻訳されるまで発生します。これは、インスリン遺伝子の転写の増加、インスリン mRNA の安定性の増加、およびインスリン mRNA の翻訳の増加によって制御されます。

分泌の活性化インスリン

1. グルコースが (GluT-1 および GluT-2 を介して) β 細胞に入った後、ヘキソキナーゼ IV (グルコキナーゼ、グルコースに対する親和性が低い) によってリン酸化されます。
2. 次に、グルコースは好気性酸化されますが、グルコースの酸化速度はその量に直線的に依存します。
3. その結果、ATP が生成されますが、その量も血液中のグルコース濃度に直接依存します。
4. ATP の蓄積は K + イオンチャネルの閉鎖を刺激し、膜脱分極を引き起こします。
5. 膜の脱分極により、電位依存性の Ca 2+ チャネルが開き、Ca 2+ イオンが細胞内に流入します。
6. 入ってくる Ca 2+ イオンはホスホリパーゼ C を活性化し、DAG とイノシトール三リン酸 (IP 3) の形成によるカルシウムリン脂質シグナル伝達機構を引き起こします。
7. サイトゾルでの IF 3 の出現により、小胞体の Ca 2+ チャネルが開き、サイトゾルでの Ca 2+ イオンの蓄積が加速されます。
8. 細胞内の Ca 2+ イオン濃度の急激な増加は、分泌顆粒の細胞膜への移動、細胞膜との融合、および成熟インスリン結晶の外側へのエキソサイトーシスを引き起こします。
9. 次に、結晶が崩壊し、Zn 2+ イオンが分離し、活性インスリン分子が血流に入ります。

グルコースの関与によるインスリン合成の細胞内制御のスキーム

説明した誘導機構は、次のような他の多くの要因の影響を受けて、一方向または別の方向に調整できます。アミノ酸、脂肪酸、ホルモン胃腸管やその他のホルモン、神経調節.

アミノ酸の中でホルモン分泌に最も大きな影響を与えるのは、 リジンそして アルギニン。しかし、それ自体では分泌を刺激することはほとんどなく、その効果は高血糖の存在に依存します。アミノ酸はブドウ糖の効果を増強するだけです。

遊離脂肪酸インスリン分泌を刺激する因子でもありますが、これはグルコースの存在下でのみ発生します。低血糖時には逆の効果があり、インスリン遺伝子の発現が抑制されます。

胃腸ホルモンの作用に対するインスリン分泌のポジティブな感受性は論理的です。 インクレチン(エンテログルカゴンおよびグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド)、 コレシストキニン, セクレチン, ガストリン, 胃抑制ポリペプチド.

臨床的に重要かつやや危険なのは、長期曝露によるインスリン分泌の増加です。 成長ホルモン, ACTHそして 糖質コルチコイド, エストロゲン, プロゲスチン。これにより、β細胞の枯渇、インスリン合成の低下、インスリン依存性糖尿病の発生のリスクが高まります。これは、これらのホルモンが治療またはその機能亢進に関連する病状に使用される場合に観察できます。

膵臓β細胞の神経調節には次のものがあります。 アドレナリン作動性そして コリン作動性規制。あらゆるストレス（感情的および/または物理的ストレス、低酸素症、低体温、怪我、火傷）は、交感神経系の活動を増加させ、α 2 -アドレナリン作動性受容体の活性化によりインスリン分泌を抑制します。一方、β 2 -アドレナリン受容体が刺激されると、分泌が増加します。

インスリンの分泌も増える 迷走神経 、次に血糖濃度に敏感な視床下部の制御下にあります。

ターゲット

インスリン受容体は、神経細胞を除く体のほぼすべての細胞に存在しますが、その量はさまざまです。神経細胞にはインスリンの受容体がありません。後者は単純に血液脳関門を通過しません。

受容体濃度が最も高いのは肝細胞（細胞あたり10万～20万個）と脂肪細胞（細胞あたり約5万個）の膜上で観察され、骨格筋細胞には約1万個の受容体があり、赤血球には細胞あたり40個の受容体しかありません。

作用機序

インスリンが受容体に結合すると活性化されます 酵素ドメイン受容体。彼が持っているので、 チロシンキナーゼ活性により、インスリン受容体の基質である細胞内タンパク質をリン酸化します。さらなる発展は、MAP キナーゼ経路とホスファチジルイノシトール 3-キナーゼの作用機構という 2 つの方向によって決定されます。

起動時 ホスファチジルイノシトール 3-キナーゼメカニズムの結果 即効性のある– GluT-4の活性化と細胞へのグルコースの侵入、「代謝」酵素の活性の変化 – TAGリパーゼ、グリコーゲンシンターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グリコーゲンホスホリラーゼキナーゼ、アセチル-SCoAカルボキシラーゼなど。

実装するときは MAPキナーゼ仕組み（英語） マイトジェン活性化タンパク質）が規制されている 遅い効果– 細胞の増殖と分化、アポトーシスのプロセスと抗アポトーシス。

インスリン作用の 2 つのメカニズム

インスリン効果のスピード

インスリンの生物学的影響は、発達の速度に応じて次のように分類されます。

非常に速い効果 (秒)

これらの効果は変化に関連しています膜貫通輸送:

1. Na + /K + -ATPase の活性化。Na + イオンの放出と細胞への K + イオンの侵入を引き起こします。過分極インスリン感受性細胞（肝細胞を除く）の膜。

2. 多くの細胞の細胞膜上の Na + /H + 交換体の活性化、および Na + イオンと引き換えに細胞から H + イオンが放出されます。この効果は、2 型糖尿病における動脈性高血圧の病因において重要です。

3. 膜 Ca 2+ -ATPase の阻害により、細胞のサイトゾル内に Ca 2+ イオンが保持されます。

4. 筋細胞および脂肪細胞の膜上へのグルコース輸送体 GluT-4 の放出と、細胞へのグルコース輸送量の 20 ～ 50 倍の増加。

クイックエフェクト (分)

クイックエフェクトには速度の変更が含まれますリン酸化そして脱リン酸化代謝酵素と調節タンパク質。

肝臓

制動アドレナリンとグルカゴン（ホスホジエステラーゼ）の効果、
加速度 糖新生(グリコーゲン合成酵素)、
アクティベーション 解糖系
ピルビン酸の変換 アセチル-SCoA(PVCデヒドロゲナーゼ)、
得 脂肪酸合成(アセチル-SCoA カルボキシラーゼ)、
形成 VLDL,
プロモーション コレステロール合成(HMG-SCoA レダクターゼ)、

筋肉

制動アドレナリン（ホスホジエステラーゼ）の効果、
GluT-4),
刺激 糖新生(グリコーゲン合成酵素)、
アクティベーション 解糖系(ホスホフルクトキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ)、
ピルビン酸の変換 アセチル-SCoA(PVCデヒドロゲナーゼ)、
中性物質の輸送を強化します アミノ酸筋肉の中へ
刺激する放送(リボソームタンパク質合成)。

脂肪組織

細胞内へのグルコースの輸送を刺激します（活性化） グルト-4),
組織内の脂肪酸の貯蔵を活性化します（ リポタンパク質リパーゼ),
アクティベーション 解糖系(ホスホフルクトキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ)、
得 脂肪酸合成(アセチル-SCoA カルボキシラーゼの活性化)、
～の機会を創出する ストッキングタグ（ホルモン感受性リパーゼの不活化）。

ゆっくりとした効果（数分から数時間）

緩徐効果は、代謝、細胞成長、分裂に関与するタンパク質の遺伝子の転写速度を変化させることで構成されます。たとえば、次のとおりです。

1. 誘導肝臓での酵素合成

グルコキナーゼおよびピルビン酸キナーゼ (解糖)、
ATP クエン酸リアーゼ、アセチル SCoA カルボキシラーゼ、脂肪酸シンターゼ、細胞質リンゴ酸デヒドロゲナーゼ ( 脂肪酸合成),
グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ ( ペントースリン酸経路),

2. 誘導脂肪細胞では、グリセルアルデヒドリン酸デヒドロゲナーゼと脂肪酸シンターゼが合成されます。

3. 抑圧例えば、PEP カルボキシキナーゼ (糖新生) の mRNA の合成。

4. プロセスの提供 ブロードキャスト、リボソームタンパク質S6のセリンリン酸化を増加させます。

非常にゆっくりとした効果（数時間から数日）

非常にゆっくりとした効果は、有糸分裂誘発と細胞再生によって実現されます。たとえば、これらの効果には次のようなものがあります。

1. 成長ホルモンに依存して、肝臓でのソマトメジンの合成が増加します。

2. ソマトメジンとの相乗効果による細胞の成長と増殖の増加。

3. 細胞周期の G1 期から S 期への細胞の移行。

これは、（2 型糖尿病の）脂肪細胞におけるインスリン抵抗性の存在と、高血糖の影響下での脂肪組織の質量の増加と脂肪の蓄積の同時発生という「パラドックス」を説明する一連の緩徐効果です。そしてインスリン。

インスリンの不活化

循環からのインスリンの除去は、インスリンが受容体に結合し、その後、主にホルモン受容体複合体の内部移行（エンドサイトーシス）が起こった後に起こります。肝臓そして筋肉。吸収後、複合体は破壊され、タンパク質分子は遊離アミノ酸に溶解されます。肝臓は、膵臓から流れる血液の最初の通過中に、最大 50% のインスリンを捕捉して破壊します。で腎臓インスリンは濾過されて原尿となり、近位尿細管で再吸収された後、破壊されます。

病理学

機能低下

インスリン依存性糖尿病とインスリン非依存性糖尿病。これらの病状を診断するために、クリニックでは負荷試験やインスリンおよび C ペプチドの濃度測定を積極的に使用しています。

インスリン（ラテン語のinsula - 島に由来） - 膵臓のランゲルハンス島のベータ細胞で形成されるペプチド性のホルモン。ほぼすべての組織の代謝に多面的な影響を与えます。インスリンの主な効果は、血液中のグルコース濃度を下げることです。

インスリンは、グルコースに対する細胞膜の透過性を高め、解糖の主要な酵素を活性化し、肝臓と筋肉でのグルコースからのグリコーゲンの形成を刺激し、脂肪とタンパク質の合成を促進します。さらに、インスリンはグリコーゲンと脂肪を分解する酵素の活性を阻害します。つまり、インスリンには同化作用に加えて、抗異化作用もあります。ベータ細胞の破壊によるインスリン分泌障害、つまり絶対的なインスリン欠乏は、1 型糖尿病の病因における重要な要素です。組織に対するインスリンの作用の障害、つまり相対的なインスリン欠乏は、2 型糖尿病の発症に重要な役割を果たします。

インスリンの構造

インスリン分子は、51 アミノ酸残基を含む 2 つのポリペプチド鎖によって形成されます。A 鎖は 21 アミノ酸残基からなり、B 鎖は 30 アミノ酸残基から形成されます。ポリペプチド鎖はシステイン残基を介して 2 つのジスルフィド架橋によって接続されており、3 番目のジスルフィド結合は A 鎖にあります。インスリンの一次構造は、炭水化物代謝の調節におけるインスリンの重要性と同様に、種によって多少異なります。ヒトインスリンに最も近いものはブタインスリンですが、アミノ酸残基が 1 つだけ異なります。アラニンはブタインスリンの B 鎖の 30 位に位置し、ヒトインスリンにはスレオニンが位置します。ウシインスリンは 3 つのアミノ酸残基が異なります。

インスリンの発見と研究

1869年、ベルリンで22歳の医学生パウル・ランゲルハンスは、新しい顕微鏡を使って膵臓の構造を研究し、これまで知られていなかった細胞が膵臓全体に均等に分布してグループを形成していることに注目した。後に「ランゲルハンス島」として知られるこれらの「小さな細胞塊」の目的は理解されていませんでしたが、エドゥアルド・ラグスは後に、それらが消化を調節する役割を果たす分泌物を生成することを示しました。

1889年、ドイツの生理学者オスカー・ミンコフスキーは、消化における膵臓の役割が突飛であることを示すために、健康な犬から膵臓を摘出する実験を行った。実験が始まってから数日後、実験動物を観察していたミンコフスキーの助手はあることに気づきました。たくさんの実験犬の尿に群がるハエ。尿を検査したところ、犬が尿中に糖分を排出していることが判明した。これは、膵臓の機能と糖尿病の関連付けを可能にした最初の観察でした。

1901年、次の重要なステップが取られ、ユージン・オピーは「糖尿病は…膵臓の島の破壊が原因であり、これらの小さな体が部分的または完全に破壊された場合にのみ発生する」ことを明確に示しました。糖尿病と膵臓との関係は以前から知られていましたが、これまで糖尿病が特に膵島と関連していることは明らかではありませんでした。その後 20 年間にわたり、潜在的な治療法として膵島分泌物を単離するいくつかの試みが行われました。

1906年、ゲオルグ・ルートヴィヒ・ツェルツァーは膵臓抽出物を用いて実験犬の血糖値を下げることにある程度の成功を収めましたが、研究を続けることができませんでした。 E.L. シカゴ大学のスコットは、1911 年から 1912 年にかけて膵臓の水性抽出物を使用し、「血糖がいくらか改善された」ことに気づきましたが、自分の研究の重要性を上司に説得することができず、これらの実験はすぐに放棄されました。同じ効果は 1919 年にロックフェラー大学のイスラエル・クライナーによって実証されましたが、彼の研究は第一次世界大戦の勃発によって中断され、完了することができませんでした。 1921年にフランスで実験を行った後、同様の研究がルーマニア医学部生理学教授ニコラ・パレスコによって出版され、ルーマニアを含む多くの人が彼をインスリンの発見者とみなしている。しかし、インスリンの実際的な分離はトロント大学の科学者グループが担当しています。

1920年10月、フレデリック・バンティングはミンコフスキーの著作の中で、犬の膵臓からの消化液の分泌が妨げられると、腺細胞はすぐに死ぬが、膵島は生き続け、動物では糖尿病が発症しないと読んだ。これ興味深い事実彼は、血糖値を下げるのに役立つ未知の因子を腺から単離する可能性について考えさせられました。彼のメモによると、「犬の膵管を結紮します。腺房が破壊され、島だけが残るまで犬を放っておきます。トロントでバンティングは J. マクラウドと会い、彼の協力を得て研究に必要な機器を入手することを期待して自分の考えを彼に伝えた。最初、バンティングのアイデアは教授にとってばかばかしく、面白くさえあったようでした。しかし、この若い科学者はそれでもマクラウドにプロジェクトを支持するよう説得することに成功した。

そして1921年の夏、彼はバンティングに大学の研究室と助手の22歳のチャールズ・ベストを提供し、さらに10匹の犬も提供した。彼らの方法は、膵臓の排泄管の周囲を結紮で締めて、膵臓からの膵液の放出を防ぎ、数週間後に外分泌細胞が死滅しても数千の膵島が生き続け、そこから膵島を採取することができたというものだった。膵臓を切除した犬の血液中の血糖値を大幅に低下させるタンパク質を単離した。最初は「アイレチン」と呼ばれていました。ヨーロッパから帰国したマクラウドは、部下たちが行ったすべての研究の重要性を認識していましたが、この方法の有効性を完全に確信するために、教授は彼の前で実験をやり直すように要求しました。そして数週間後、2 回目の試みも成功したことが明らかになりました。しかし、犬の膵臓から「アイレチン」を分離・精製するのは、非常に労力と時間がかかる作業でした。バンティング教授は、まだ消化酵素を産生していないが、すでに十分な量のインスリンを合成している子牛胎児の膵臓を供給源として使用してみることにした。これにより作業が大幅に楽になりました。

インスリン源の問題を解決した後、次の大きな課題はタンパク質の精製でした。この問題を解決するために、1921 年 12 月にマクラウドは優秀な生化学者であるジェームス・コリップを連れてきました。彼は最終的にインスリンを精製する効果的な方法を開発することに成功しました。そして1922年1月11日、犬を使った多くの治験が成功した後、糖尿病を患っていた14歳のレナード・トンプソンに史上初のインスリン注射が施された。しかし、最初のインスリン投与は失敗に終わりました。抽出物の精製が不十分であることが判明し、アレルギーの発症につながったため、インスリン注射は中止された。次の 12 日間、コリップ氏は抽出物を改良するために研究室で懸命に働きました。そして1月23日、レナードさんは2回目のインスリン投与を受けた。今回は、明らかな問題がなかっただけでなく、完全に成功しました。副作用しかし、患者の糖尿病の進行は止まりました。しかし、その後、バンティングとベストはコリップとはうまくいかなくなり、すぐに彼と別れました。大量の純粋なインスリンが必要でした。そして、インスリンを迅速に工業的に生産する効果的な方法が見つかるまでに、多くの研究が行われました。この点で重要な役割を果たしたのは、後に最大の製薬会社の創設者となるイーライ・リリーとバンティングの知り合いだった。この革命的な発見により、マクラウドとバンティングは 1923 年にノーベル生理学・医学賞を受賞しました。バンティングは、アシスタントのベストが自分と一緒に賞にノミネートされなかったことに最初は非常に憤慨し、最初は厳しく金銭の受け取りを拒否したことさえあったが、その後も賞を受け取ることに同意し、厳粛に自分の分け前をベストに分け与えた。マクラウドも同様に、賞金をコリップと分け合った。そしてインスリンの特許はトロント大学に1ドルで売却され、すぐに工業規模でのインスリン生産が始まりました。

インスリン分子を形成するアミノ酸の正確な配列 (いわゆる一次構造) を決定した功績は、英国の分子生物学者フレデリック・サンガーにあります。インスリンは、一次構造が完全に決定された最初のタンパク質でした。彼の業績により、彼は 1958 年にノーベル化学賞を受賞しました。そしてほぼ 40 年後、ドロシークロウフットホジキンは、X 線回折を使用して、インスリン分子の空間構造を決定しました。彼女の研究はノーベル賞も受賞しました。

インスリンの形成と分泌インスリンの合成と放出の主な刺激は、血液中のグルコース濃度の増加です。

細胞内でのインスリン合成インスリンの合成と放出は、いくつかの段階を含む複雑なプロセスです。最初に、不活性なホルモン前駆体が形成され、成熟プロセス中の一連の化学変化の後、活性型に変換されます。インスリン前駆体の一次構造をコードする遺伝子は、染色体 11 の短腕に局在しています。いわゆる前駆体ペプチドは、粗面小胞体のリボソーム上で合成されます。プレプロインスリン。これは 110 アミノ酸残基から構成されるポリペプチド鎖であり、L ペプチド、B ペプチド、C ペプチド、A ペプチドが順に含まれます。 ER での合成のほぼ直後に、シグナル (L) ペプチドがこの分子から切断されます。シグナル (L) ペプチドは、合成された分子が ER の疎水性脂質膜を通過するのに必要な 24 アミノ酸の配列です。プロインスリンが形成され、ゴルジ複合体に輸送され、その槽内でいわゆるインスリンの成熟が起こります。成熟はインスリン形成の最も長い段階です。成熟の過程で、B 鎖と A 鎖をつなぐ 31 個のアミノ酸の断片である C ペプチドが、特定のエンドペプチダーゼを使用してプロインスリン分子から切除されます。つまり、プロインスリン分子は、インスリンと生物学的に不活性なペプチド残基に分割されます。分泌顆粒では、インスリンが亜鉛イオンと結合して結晶性六量体凝集体を形成します。

インスリン分泌ランゲルハンス島のベータ細胞は血糖値の変化に敏感です。グルコース濃度の増加に応じたインスリンの放出は、次のメカニズムに従って実現されます。

グルコースは、特別なトランスポータータンパク質 GluT 2 によって自由にベータ細胞に輸送されます。
細胞内では、グルコースは解糖を受け、呼吸サイクルでさらに酸化されて ATP が形成されます。 ATP 合成の強度は、血液中のグルコースのレベルに依存します。
ATP はカリウムイオンチャネルの閉鎖を調節し、膜の脱分極を引き起こします。
脱分極により電位依存性カルシウムチャネルが開き、細胞内へのカルシウムの流れが生じます。
細胞内のカルシウムレベルが上昇すると、ホスホリパーゼ C が活性化され、膜リン脂質の 1 つであるホスファチジルイノシトール-4,5-二リン酸がイノシトール-1,4,5-三リン酸とジアシルグリセリン酸に分解されます。
イノシトール三リン酸はER受容体タンパク質に結合します。これにより、結合した細胞内カルシウムが放出され、その濃度が急激に増加します。
細胞内のカルシウムイオン濃度が大幅に増加すると、分泌顆粒に保存されている事前に合成されたインスリンが放出されます。インスリンと C ペプチドに加えて、成熟した分泌顆粒には亜鉛イオンと少量のプロインスリンおよび中間体が含まれています。インスリンはエキソサイトーシスによって細胞から放出されます。成熟した分泌顆粒が原形質膜に近づき、細胞膜と融合し、顆粒の内容物が細胞から絞り出されます。変化物理的特性環境により亜鉛が除去され、結晶性不活性インスリンが生物学的活性を持つ個々の分子に分解されます。

インスリンの生成と分泌の調節

インスリン放出の主な刺激因子は血糖値の上昇です。さらに、グルコースや炭水化物だけでなく、食物摂取中にもインスリンの形成とその放出が刺激されます。インスリン分泌は、アミノ酸、特にロイシンとアルギニン、胃腸膵臓系のいくつかのホルモン（コレシストキニン、GIP、GLP-1）、およびグルカゴン、ACTH、成長ホルモン、エストロゲンなどのホルモン、スルホニル尿素によって強化されます。また、インスリン分泌は、血漿中のカリウムまたはカルシウム、遊離脂肪酸のレベルの増加によって強化されます。ソマトスタチンの影響によりインスリン分泌が減少します。ベータ細胞は自律神経系の影響も受けます。

副交感神経部分（迷走神経のコリン作動性終末）はインスリンの放出を刺激します。
交感神経部分 (α2 アドレナリン受容体の活性化) は、インスリンの放出を抑制します。さらに、インスリン合成は、グルコースおよびコリン作動性神経信号によって再び刺激されます。

インスリンの働き

インスリンは、何らかの形で、体全体のあらゆる種類の代謝に影響を与えます。しかし、まず第一に、インスリンの作用は炭水化物の代謝に関係します。炭水化物代謝に対するインスリンの主な効果は、細胞膜を通過するグルコース輸送の増加に関連しています。インスリン受容体の活性化は、細胞内にグルコースを輸送する膜タンパク質の量と機能を調節することにより、細胞内へのグルコースの侵入に直接影響を与える細胞内機構を引き起こします。 2 種類の組織におけるグルコースの輸送は、筋肉組織 (筋細胞) と脂肪組織 (脂肪細胞) という、いわゆるインスリンに最も依存しています。インスリン依存性組織。合計で細胞総質量のほぼ 2/3 を構成します人体、運動、呼吸、血液循環などの体内で重要な機能を果たし、食物から放出されるエネルギーを蓄えます。

インスリンの作用機序

他のホルモンと同様に、インスリンは受容体タンパク質を通じて作用します。インスリン受容体は細胞膜の複雑な内在性タンパク質であり、2 つのサブユニット (a および b) から構築されており、それぞれが 2 つのポリペプチド鎖で形成されています。インスリンは高い特異性で結合し、受容体のαサブユニットによって認識され、ホルモンが結合するとその立体構造が変化します。これにより、サブユニット b にチロシンキナーゼ活性が出現し、受容体の自己リン酸化から始まる分岐鎖の酵素活性化反応が引き起こされます。

インスリンと受容体の間の相互作用による生化学的影響の複合体全体はまだ完全には明らかではありませんが、中間段階で二次メッセンジャー、ジアシルグリセロールとイノシトール三リン酸の形成が起こることが知られています。その効果の 1 つが酵素の活性化 - プロテインキナーゼC。酵素に対するリン酸化（および活性化）効果を伴い、細胞内代謝の変化に関連します。細胞へのグルコースの流入の増加は、グルコース輸送タンパク質 GluT 4 を含む細胞質小胞の細胞膜への組み込みに対するインスリンメディエーターの活性化効果と関連しています。形成後、インスリン受容体複合体はサイトゾルに浸漬され、その後リソソームで破壊されます。さらに、残ったインスリンのみが分解され、放出された受容体は膜に輸送されて再統合されます。

インスリンの生理学的影響インスリンは、代謝とエネルギーに複雑かつ多面的な影響を与えます。インスリンの効果の多くは、多くの酵素の活性に作用する能力によって実現されます。インスリンは血糖値を下げる唯一のホルモンであり、これは以下によって実現されます。

細胞によるグルコースおよび他の物質の吸収の増加。
主要な解糖酵素の活性化。
グリコーゲン合成の強度を高める - インスリンは、グリコーゲンを重合させることによって、肝臓および筋肉細胞におけるグルコースの貯蔵を促進します。
糖新生の強度の低下 - 肝臓内のさまざまな物質からのグルコースの生成が減少します。

インスリンの同化作用

細胞によるアミノ酸の吸収を高めます（特にロイシンとバリン）。
カリウムイオン、マグネシウム、リン酸塩の細胞内への輸送を強化します。
DNA複製とタンパク質生合成を強化します。
脂肪酸の合成とその後のエステル化を促進します。脂肪組織と肝臓では、インスリンがグルコースからトリグリセリドへの変換を促進します。インスリンが不足すると、逆のことが起こり、脂肪の動員が起こります。

インスリンの抗異化作用

タンパク質の加水分解を抑制し、タンパク質の分解を軽減します。
脂肪分解を減らします - 血中への脂肪酸の流れを減らします。

血糖値の調節

最適な血糖濃度の維持は、多くの要因、つまりほぼすべての身体システムの協調的な働きの組み合わせの結果です。しかし、グルコースの生成と利用のプロセス間の動的なバランスを維持する主な役割は、ホルモン調節に属します。平均血糖値健康な人濃度は 2.7 ～ 8.3 mmol/l の範囲ですが、摂取直後は短期間に濃度が急激に増加します。 2 つのグループのホルモンは、血中のグルコース濃度に対して反対の影響を及ぼします。

唯一の低血糖ホルモンはインスリンです
血糖値を上昇させる高血糖ホルモン（グルカゴン、成長ホルモン、エピネフリンなど）

グルコースレベルが正常な生理学的値を下回ると、B細胞からのインスリン放出が遅くなります（ただし、通常は止まらない）。グルコースレベルが危険なレベルまで低下すると、いわゆる抗島（高血糖）ホルモンが放出され（最も有名なのは膵島のα細胞のグルカゴンです）、これにより細胞の貯蔵庫から膵臓へのグルコースの放出が引き起こされます。血。

アドレナリンやその他のストレスホルモンは、血中へのインスリンの放出を大幅に抑制します。この複雑な機構の精度と効率は不可欠の条件です通常動作全身、健康。長期にわたる血糖値の上昇（高血糖）は、糖尿病の主な症状であり、悪影響を及ぼします。低血糖症（血糖値の低下）は、さらに深刻な結果をもたらすことがよくあります。したがって、グルコースレベルの極端な低下は、低血糖性昏睡の発症と死に至る可能性があります。

高血糖

高血糖は血糖値の上昇です。高血糖状態では、肝臓と末梢組織の両方へのグルコースの流れが増加します。血糖値が基準値を超えるとすぐに、膵臓はインスリンの生成を開始します。

低血糖症

低血糖 - 病的状態、末梢血糖値が正常 (通常 3.3 mmol/l) を下回る低下を特徴とします。血糖降下薬の過剰摂取、体内のインスリンの過剰分泌の結果として発症します。低血糖は低血糖性昏睡の発症につながり、死に至る可能性があります。

インスリン療法

インスリン療法には主に 3 つのレジメンがあります。それぞれに独自の長所と短所があります。健康な人では、インスリン分泌が絶えず発生し、1 時間あたり約 1 IU のインスリンが分泌されます。これがいわゆる基礎分泌またはバックグラウンド分泌です。食事中に、インスリン濃度の急速な（ボーラス）上昇が何度も起こります。刺激されたインスリン分泌は、炭水化物 10 g あたり約 1 ～ 2 単位です。同時に、フィードバック原理に従って、インスリンの濃度とその必要性の間の一定のバランスが維持されます。 1 型糖尿病患者には、生理学的条件下でのインスリン分泌を模倣するインスリン補充療法が必要です。異なる種類のインスリン製剤を異なるタイミングで使用する必要があります。 1 型糖尿病患者に 1 回のインスリン注射で満足のいく結果を達成することは不可能です。注射回数は1日2回から5～6回まで可能です。注射が多ければ多いほど、インスリン療法は生理学的に近づきます。ベータ細胞機能が保たれている 2 型糖尿病患者では、代償状態を維持するには 1 回または 2 回のインスリン投与で十分です。

どの臓器がどのようにインスリンを生成するか、作用機序

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すべての糖尿病患者は、それが何であるか、血糖値を下げるために必要であることを知っています。しかし、その構造はどのようなもので、どの器官がインスリンを生成するのか、そしてその作用メカニズムは何なのでしょうか? これがこの記事で説明する内容です。最も好奇心旺盛な糖尿病患者に捧げます...

人間の体内でインスリンを生成する臓器はどれですか?

インスリンというホルモンの生成を担当する人間の臓器は、膵臓。腺の主な機能は内分泌です。

「人間のどの器官がインスリンを生成するか」という質問に対する答えは、膵臓です。

膵島 (ランゲルハンス島) のおかげで 5 種類のホルモンが生成され、そのほとんどが体内の「糖の問題」を調節します。

a細胞 - グルカゴンを生成します（肝臓のグリコーゲンのグルコースへの分解を刺激し、糖レベルを一定レベルに維持します）
b細胞 - インスリンを生成する
d細胞 - ソマトスタチンを合成します（膵臓のインスリンとグルカゴンの産生を減少させることができます）
G細胞 - ガストリンが生成されます（ソマストチンの分泌を調節し、胃の機能に関与します）
PP細胞 - 膵臓ポリペプチドを産生します（胃液の産生を刺激します）

細胞の大部分はベータ細胞 (b 細胞) であり、主に腺の先端と頭部に存在し、糖尿病ホルモンのインスリンを分泌します。

「膵臓はインスリン以外に何を生成するのか」という質問に対する答えは、胃の機能のためのホルモンです。

インスリンの組成、分子構造

図からわかるように、インスリン分子は 2 つのポリペプチド鎖で構成されています。各鎖はアミノ酸残基から構成されます。鎖 A には 21 残基が含まれ、鎖 B には 30 残基が含まれます。さらに、インスリンは以下から構成されます。 51 アミノ酸残基。鎖はシステイン残基間に形成されるジスルフィド架橋によって 1 つの分子に結合されます。

興味深いことに、ブタのインスリン分子の構造はほぼ同じで、違いは 1 残基のみです。ブタのスレオニンの代わりに、B 鎖にはアラニンが含まれています。豚インスリンが注射によく使用されるのは、この類似性のためです。ちなみにウシも使われていますが、3残基違い、人体にはあまり適していません。

体内のインスリン生成、作用機序、性質

血糖値が上昇すると、膵臓からインスリンが生成されます。

ホルモンの形成はいくつかの段階に分けることができます。

最初に、不活性型のインスリンが腺内で形成されます。 プレプロインスリン 。 L、B、C、Aの4つのペプチドを組み合わせて作られた110個のアミノ酸残基で構成されています。
次に、プレプロインスリンが小胞体で合成されます。膜を通過するには、24残基からなるL-ペプチドが切断されます。こうして生じる プロインスリン.
プロインスリンはゴルジ複合体に入り、そこで成熟を続けます。成熟中に、B ペプチドと A ペプチドを接続する C ペプチド (31 残基からなる) が分離されます。この時点で、プロインスリン分子は 2 つのポリペプチド鎖に分割され、必要な分子が形成されます。 インスリン .

インスリンの仕組み

するために 顆粒からインスリンを放出する、現在それが保存されているので、血糖値の上昇について膵臓に通知する必要があります。これを達成するために、糖レベルが上昇すると活性化される、相互に接続された一連のプロセスが存在します。

細胞内のグルコースは解糖を受けてアデノシン三リン酸（ATP）を形成します。
ATP はカリウムイオンチャネルの閉鎖を制御し、細胞膜の脱分極を引き起こします。
脱分極によりカルシウムチャネルが開き、細胞へのカルシウムの顕著な流入が引き起こされます。
インスリンが貯蔵されている顆粒は、この増加に反応して、必要な量のインスリンを放出します。リリースは次の助けを借りて行われます エキソサイトーシス。つまり、顆粒が細胞膜と融合し、インスリンの働きを阻害していた亜鉛が切り離されて、活性型のインスリンが体内に入ります。

したがって、人体は必要な血糖調節剤を受け取ります。

インスリンは何に関与しているのか、人体におけるその役割

インスリンというホルモンは、人体のすべての代謝プロセスに関与しています。しかし、彼の最も重要な役割は、 炭水化物の代謝。炭水化物代謝に対するインスリンの効果は、グルコースを体の細胞に直接輸送することです。脂肪と筋肉組織、人間の組織の3分の2を構成する組織はインスリンに依存しています。インスリンがなければ、グルコースは細胞に入ることができません。さらに、インスリンには次のような効果もあります。

アミノ酸の吸収を調節する
カリウム、マグネシウム、リン酸イオンの輸送を調節します。
脂肪酸合成を促進します
タンパク質の分解を減らす

インスリンに関する非常に興味深いビデオを以下に示します。

「なぜ体内でインスリンが必要なのか?」という質問に対する答えは、体内の炭水化物およびその他の代謝プロセスの調節です。

結論

この記事では、インスリンがどの臓器で作られ、どのような過程で作られ、どのように人体に作用するのかをできるだけわかりやすく解説してみました。はい、いくつかの複雑な用語を使用する必要がありましたが、それらがなければトピックを可能な限り完全に明らかにすることは不可能でした。しかし今では、インスリンの出現のプロセス、その働き、そして私たちの健康への影響が実際にどれほど複雑であるかがわかります。

インスリン - （ラテン語の insula - 島から） - ペプチド性のホルモンで、膵臓のランゲルハンス島のベータ細胞で形成されます。インスリン分子は、51 アミノ酸残基を含む 2 つのポリペプチド鎖で構成されています。A 鎖は 21 アミノ酸残基で構成され、B 鎖は 30 アミノ酸残基で構成されています。ポリペプチド鎖はシステイン残基を介して 2 つのジスルフィド架橋によって接続されており、3 番目のジスルフィド結合は A 鎖にあります。

インスリンの一次構造は、炭水化物代謝の調節におけるその役割が異なるのと同様に、種が異なれば多少異なります。ブタのインスリンはヒトのインスリンに最も似ていますが、アミノ酸残基が 1 つ異なります。ブタのインスリンの B 鎖の 30 位にはアラニンがあり、ヒトのインスリンにはトレオニンがあります。ウシインスリンは 3 つのアミノ酸残基が異なります。

鎖は 2 つのジスルフィド橋 (それぞれ 2 つの硫黄原子によって形成されていることがわかります) を介して互いに接続されており、3 番目のジスルフィド橋は、互いに離れた A 鎖のアミノ酸間の結合として機能します。接続された鎖はわずかに曲がり、球状構造に折り畳まれます。ホルモン分子のこの構造が、その生物学的活性の発現にとって重要です。

ほぼすべての組織の代謝に重大な影響を与えます。化学構造的には、この化合物はポリペプチドとタンパク質の中間に位置します。インスリンは動物や人間の膵臓で生成されます。膵臓のベータ細胞では、インスリンは、ホルモン活性を示さない 84 アミノ酸残基のポリペプチドである前駆体プロインスリンから形成されます。インスリンは、糖を下げる傾向にある特異的な薬剤であり、炭水化物の代謝も調節します。組織によるグルコースの吸収の増加に影響を与え、グルコースがグリコーゲンに変化するのを助け、組織細胞へのグルコースの浸透も促進します。インスリンには血糖降下作用があるだけでなく、筋肉内のグリコーゲン貯蔵量の増加に影響を与え、ペプチド合成を刺激し、タンパク質消費量を減少させるなど、他にも多くの効果があります。一部のスポーツでは、この薬は顕著な同化作用があるという事実により高く評価されています。

歴史的参照

インスリンの主な機能は、体の細胞に重要なエネルギー物質であるグルコースを供給することです。

インスリンが不足すると、細胞はグルコースを吸収できなくなり、血液中に蓄積が起こり、組織や器官はエネルギー飢餓に陥ります。インスリンが不足すると、非常に深刻な病気（糖尿病）が発症し始める可能性があります。

20世紀初頭まで。糖尿病患者は、病気によって引き起こされる合併症の発症により、小児期または若年で死亡しており、病気の発症後 5 ～ 7 年以上生きた人はほとんどいません。

糖尿病の発症における膵臓の役割は、19 世紀末になって初めて判明しました。 1869年、ベルリンで、当時医学生だった22歳のパウル・ランゲルハンスは、顕微鏡を使って膵臓の構造の研究を行った。彼は、腺全体に均等に分布するグループを形成する未知の細胞に気づきました。それにもかかわらず、後に学生の名前にちなんでランゲルハンス島と名付けられたこれらの細胞の機能は不明のままでした。

しばらくして、エルンスト・ラコは膵臓が消化過程に関与しているという仮説を提唱しました。 1889年、ドイツの生理学者オスカー・ミンコフスキーは、この声明が現実とは何の関係もないことを証明しようとしました。この目的を達成するために、彼は健康な犬から腺を除去する実験を実施しました。実験開始から数日後、実験動物の状態を監視していたミンコフスキーの助手は、実験犬の尿に大量のハエが群がっていることに気づきました。

尿検査が行われたところ、膵臓を持たないこの犬は尿と一緒に糖分も排出していることが判明した。これは、膵臓の機能と糖尿病の発症との間に何らかの関連があることを示す最初の観察であった。 1901年、ユージン・オピーは、膵臓の構造の障害（ランゲルハンス島の完全または部分的破壊）の結果として糖尿病が発症することを証明しました。

インスリンを分離し、それを患者の治療に使用することに成功した最初の人物は、カナダの生理学者フレデリック・バンティングでした。彼の友人2人がこの病気で亡くなったため、彼は糖尿病の治療法を開発しようとしていました。これ以前から、糖尿病の発症における膵臓の役割を理解した多くの研究者が、血糖値に特異的に影響を与える物質を単離しようと試みていました。残念ながら、すべての試みは失敗に終わりました。

これは、膵臓酵素 (主にトリプシン) が、腺組織抽出物からインスリンタンパク質分子を単離する前に、少なくとも部分的にインスリンタンパク質分子を分解できたという事実に部分的に起因していました。 1906年、ゲオルグ・ルートヴィヒ・セルツァーは、膵臓抽出物を使用して実験犬の血糖値を下げることにある程度の成功を収めることができましたが、研究を続けることができなくなりました。 1911年にシカゴ大学のスコットは膵臓の水性抽出物を研究し、実験動物の血糖がわずかに減少していることに気づきました。プロジェクトマネージャーが現在行われている研究の重要性を納得できなかったため、研究は中止されました。

イスラエル・クライナーも 1919 年に同様の効果を達成しましたが、第一次世界大戦が始まったため、彼は仕事を完了できませんでした。

同様の研究は、ルーマニア医学部の生理学教授であるニコラ・パレスコによって 1921 年に発表されました。ルーマニアだけでなく、多くの研究者はこの科学者がインスリンの発見者であると信じています。それにもかかわらず、インスリンの分離とその使用の成功の功績はフレデリック・バンティングにあります。

バンティングはカナダの大学の解剖生理学部門で下級講師として働いており、彼の指導教官はジョン・マクロード教授でした。偉大な専門家糖尿病に関連した問題で。バンティングは、ランゲルハンス島を膵臓酵素の影響から変化させずに保ちながら、その排泄管（運河）を6〜8週間結紮し、これらの膵島の細胞の純粋な抽出物を取得することにより、膵臓の萎縮を達成しようと試みた。

この実験を行うには、研究室、助手、実験犬が必要でしたが、バンティングにはそのすべてがありませんでした。

彼は助けを求めてジョン・マクロード教授に相談した。彼は膵臓ホルモンの入手におけるこれまでの失敗をよく知っていた。このため、彼は当初バンティングを拒否した。それにもかかわらず、バンティングは粘り強く続け、1921年の春に再びマクラウドに少なくとも2か月間研究室で働く許可を求めた。マクロードがヨーロッパに行く計画を立てていたのはその時であり、したがって研究室は無料だったので、彼は同意した。バンティングには助手として、血液と尿中の糖を測定する方法に精通した5年生のチャールズ・ベストが与えられた。

実験を実施するために多額の費用がかかり、バンティングは所有していたほぼすべてのものを売却した。

数頭の犬が膵管を結紮し、膵管が萎縮するまで待った。 1921年7月27日、膵臓を持たず前昏睡状態にあった犬に、萎縮した膵臓の抽出物が注射された。数時間後、犬は血液と尿中の糖濃度が低下し、アセトンが消失していることに気づきました。

その後、膵臓抽出物が二度目に投与され、彼女はさらに 7 日間生きました。おそらく犬の寿命をもう少し延ばすことは可能だったと思われますが、研究者らは抽出液を使い果たしてしまいました。これは、犬の膵臓からインスリンを採取するのが非常に労力と時間がかかる作業であるためです。

次に、バンティングとベストは、まだ消化酵素の生成を始めていないが、すでに十分な量のインスリンを生成していた胎児の子牛の膵臓から抽出物を抽出し始めました。インスリンの量は、実験犬を最大 70 日間生き続けるのに十分な量になりました。その時までにマクラウドはヨーロッパから帰国しており、バンティングとベストの研究に徐々に興味を持つようになり、研究室のスタッフ全員をそれに参加させることに決めた。バンティングは当初から得られた膵臓抽出物をイスレチンと呼んでいましたが、マクロードの提案に耳を傾け、それをインシュリン（ラテン語のinsula - 「島」に由来）と改名しました。

インスリン生成の研究は引き続き成功を収めました。 1921 年 11 月 14 日、バンティングとベストはトロント大学の生理学的ジャーナルクラブの会合で研究結果を発表しました。 1か月後、彼らはニューヘブンで開催されたアメリカ生理学会で自分たちの成功について話しました。

屠殺場で屠殺された牛の膵臓から得られる抽出物の量は急速に増加し始め、インスリンを確実に精製するには専門家が必要でした。これを行うために、1921年末にマクロードは有名な生化学者のジェームズ・コリップを研究に招待し、彼はすぐにインスリンの精製において良い結果を達成しました。 1922 年 1 月までに、バンティングとベストは最初のプロジェクトを開始することを決定しました。臨床試験人間のインスリン。

まず科学者らは互いに10標準単位のインスリンを注射し、その後ボランティアにも注射した。彼は糖尿病を患っていた14歳の少年、レナード・トンプソンでした。彼は 1922 年 1 月 11 日に最初の注射を受けましたが、完全には成功しませんでした。その理由は、抽出物の精製が不十分であり、アレルギーが発症し始めたためです。その後 11 日間、コリップさんは抽出物を改良するために研究室で懸命に働き、1 月 23 日に少年は 2 回目のインスリン注射を受けました。

インスリンが投与された後、少年は急速に回復し始めました。彼はインスリンのおかげで生き残った最初の人でした。しばらくして、バンティングは友人の医師ジョー・ギルクリストを差し迫った死から救った。

1922 年 1 月 23 日に初めてインスリンの使用に成功したというニュースは、すぐに国際的なセンセーションを巻き起こしました。バンティングと彼の同僚は、何百人もの糖尿病患者、特に重度の糖尿病患者を事実上蘇生させた。人々は治療を求める多くの手紙を送り、中には直接研究室に来た人もいた。それにもかかわらず、当時は多くの欠点がありました。インスリン製剤はまだ標準化されておらず、自己管理の手段もなく、投与量は目視で大まかに測定されていました。これに関して、体の低血糖反応は、グルコースレベルが正常以下に低下したときに起こることがよくあります。

このような状況にもかかわらず、日常の医療行為へのインスリンの導入に関しては改善が続けられました。

トロント大学は製薬会社にインスリン製造のライセンスを販売し始め、1923 年までにすべての糖尿病患者がインスリンを利用できるようになりました。

リリー社（米国）とノボノルディスク社（デンマーク）はこの薬の製造許可を受けており、今でもこの分野のリーダーです。バンティングは 1923 年にトロント大学から理学博士の学位を授与され、教授に選出されました。また、診療科の開設も決定しました特別な研究バンティングとベストには高額の個人給与が与えられた。

1923年、バンティングとマクラウドはノーベル生理学・医学賞を受賞し、彼らは自主的にその賞をベストとコリップと分け合った。

1926 年、医学者アベルはインスリンを結晶形で合成しました。 10 年後、デンマークの研究者ハーゲドンが持効型インスリンを開発し、さらに 10 年後、今でも最も人気のあるインスリンの 1 つであるハガードン中性プロタミンを作成しました。

インスリンの化学組成は英国の分子生物学者フレデリック・サンガーによって確立され、1958年にこの化学組成でノーベル賞を受賞しました。インスリンは、そのアミノ酸配列が完全に解読された最初のタンパク質となった。

インスリン分子の空間構造は、1990 年代に X 線回折を使用して決定されました。ドロシー・クロフト・ホジキン、彼女もノーベル賞を受賞しました。

バンティングがウシのインスリンを入手した後、ブタやウシ、さらには他の動物（クジラや魚など）の膵臓から得られたインスリンも研究されました。

ヒトのインスリン分子は 51 個のアミノ酸で構成されています。豚のインスリンはアミノ酸が 1 つだけ異なりますが、牛のインスリンは 3 つのアミノ酸が異なりますが、これは血糖値を正常化することを妨げるものではありません。それにもかかわらず、動物由来のインスリンには大きな欠点があります。ほとんどの患者でアレルギー反応を引き起こすということです。この点で、インスリンを改善するにはさらなる研究が必要でした。 1955 年にヒトのインスリンの構造が解読され、その単離の研究が始まりました。
これは 1981 年にアメリカの科学者ギルバートとロメディコによって初めて行われました。しばらくして、遺伝子工学を使用してパン酵母から得られたインスリンが登場しました。インスリンは、1978 年に遺伝子組み換え細菌大腸菌によって合成された最初のヒトタンパク質です。この瞬間から、バイオテクノロジーの新しい時代が始まりました。 1982 年以来、アメリカの会社 Genentech はバイオリアクターで合成されたヒトインスリンを生産しています。アレルギー反応を引き起こすことはありません。

薬理作用（メーカーによる）

インスリンは血糖値を下げる薬であり、炭水化物の代謝を調節する能力があります。組織によるグルコースの吸収を高め、グリコーゲンへの変換を促進し、さらに組織細胞へのグルコースの浸透を促進します。

インスリンには、血糖降下作用 (血糖値を下げる) のほかに、筋肉内のグリコーゲン貯蔵量の増加、ペプチド合成の刺激、タンパク質消費量の減少など、いくつかの効果があります。

インスリンの効果には、特定の酵素の刺激または阻害（抑制）が伴います。グリコーゲン合成酵素、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼが刺激されます。脂肪組織内の脂肪酸を活性化するリパーゼと、脂肪が飽和した食事を食べた後の血清の「濁り」を減らすリポタンパク質リパーゼが阻害されます。

インスリンの生合成と分泌（放出）の程度は、血中のグルコースレベルに依存します。その濃度が増加すると、膵臓からのインスリンの分泌が増加します。血糖濃度が低下すると、インスリンの分泌が遅くなります。

インスリンの作用は、細胞の原形質膜上に位置する特定の受容体との相互作用、およびインスリン受容体複合体の形成に直接関係しています。インスリン受容体はインスリンとともに細胞に入り、そこで細胞タンパク質のリン酸化プロセスに影響を与えます。さらなる細胞内反応の作用機序は完全にはわかっていません。

インスリン活性は、生物学的 (健康なウサギの血液中のグルコース濃度を低下させる能力によって) および物理化学的方法のいずれか (紙電気泳動または紙クロマトグラフィーによる) によって測定されます。 1 アクションユニット (AU)、または国際単位 (IU) では、0.04082 mg の結晶インスリンの活性が測定されます。

インスリンの代謝効果

グルコースやその他の物質の細胞吸収を改善します。
解糖系の主要な酵素を活性化します。
グリコーゲン合成の強度を高めます - インスリンは、グリコーゲンを重合させることにより、肝臓および筋肉細胞におけるグルコースの貯蔵を促進します。
糖新生の強度を低下させます。肝臓でのさまざまな非炭水化物物質（タンパク質や脂肪）からのグルコースの生成が減少します。

インスリンの同化作用

アミノ酸（特にロイシンとバリン）の細胞吸収の増加に影響します。
カリウムイオン、マグネシウム、リン酸塩の細胞内への移動を改善します。
DNA複製とタンパク質生合成の増強に影響を与えます。
脂肪組織および肝臓における脂肪酸の合成とさらなるエステル化を促進します。
グルコースからトリグリセリドへの変換を刺激します。インスリンが不足すると、逆のことが起こり、脂肪の動員が起こります。

インスリンの抗異化作用

タンパク質の加水分解を阻害し、タンパク質の分解を軽減します。
脂肪分解を軽減します - 血中への脂肪酸の流れを減らします。

bbで使用されるインスリンの種類

短時間作用型インスリン

短時間作用型インスリンは、皮下注射の場合30分後に作用し始め（この点、食事の30〜40分前に投与されます）、最大の効果は2時間後に現れ、5〜6時間後に体から消えます。

最善の選択

フムリンレギュラー
アクトラピッドHM

超速効型インスリン

超短インスリンは15分後に作用し始め、最大で2時間後に作用し、3～4時間後に体から消えます。これはより生理学的であり、食事の直前（5 ～ 10 分）または食事の直後に投与できます。