Болезнь Уиппла

Болезнь Уиппла (интестинальная липодистрофия) - весьма редкое инфекционное заболева­ние, при котором происходит блокада лимфатических сосудов тонкой кишки мукополисахарид­ными комплексами бактериального происхождения.

К этиологическим агентам болезни Уиппла (БУ) относят Tropheruma whippelii. Описано около 300 случаев БУ, преимущественно у взрослых. ^ Клиническая картина. В начале заболевания преобладают внекишечные проявления болезни: полиартрапгии, артриты, боли в животе, бронхит, субфебрильная температура. Симптомы могут сохраняться годами, в последующем появляются признаки нарушения кишечного всасывания: учащенный, обильный, водянистый стул, иногда с примесью крови. Из других жалоб характерны схваткообразные боли в эпигастрии, вздутие живота, тошнота, рвота, чередование поносов с за­порами. Из внекишечных жалоб могут отмечаться полиаденопатия, узловатая эритема. В даль­нейшем прогрессируют системные поражения (панкардит, полисерозит, спленомегалия), невро­логическая симптоматика (атаксия, нистагм, тремор, деменция), развивается кахексия.

Диагностика. Решающим в диагностике БУ является гистологическое исследование биоптата слизистой оболочки тонкой кишки, позволяющее выявить деформированные булавовидные ворсины из-за большого количества лимфы и выраженную инфильтрацию собственного слоя слизистой оболочки макрофагами - полигональными клетками с зернистой цитоплазмой.

Лечение. Показаны антибактериальная терапия (доксициклин, клиндомицин, тетрациклин, бисептол) длительно (6-12 мес), заместительная терапия (витамины, электролиты, минера­лы) при выраженном нарушении кишечного всасывания: полноценное питание с назначени­ем высококалорийной, богатой белком и витаминами диеты.

Иммунодефицитные состояния

Синдром хронической диареи вследствие нарушенного кишечного всасывания может быть одним из первых и даже ведущим клиническим проявлением при различных формах иммуноло­гической недостаточности. Основные варианты иммунодефицитных состояний (ИДС), которые могут протекать с рецидивирующими или хроническими диареями, представлены в таблице 2.

Иммунологическое обследование для исключения ИДС следует проводить, если:

В семье есть больные с установленным ИДС;

Ребенок страдает хроническими или часто рецидивирующими инфекциями ЛОР-органов и бронхолегочной системы, а также кожи и слизистых оболочек (абсцессы, панариции, фурункулез, периодонтиты, кандидоз);

Ребенок плохо прибавляет в весе;

У ребенка диагностируются инфекции, вызванные маловирулентной или оппортунистиче­ской флорой;

Ребенок страдает аутоиммунными или аллергическими заболеваниями.

Лечение диареи при ИДС симптоматическое; при установленном дефекте по возможности про­водится заместительная терапия. При комбинированных ИДС показана пересадка костного мозга.

Таблица 2. Иммунодефицитные состояния, которые могут быть причиной хронической диареи
Поврежденное звено иммунитета	Нозология
В-клеточные ИДС	Х-сцепленная агаммаглобулинемия, общий вариабельный иммунодефицит, селектив­ный дефицит IgA, IgM
Т-клеточные ИДС	Врожденная аплазия тимуса (синдром Ди Джорджа), хронический кожно-слизистый кандидоз, СПИД
Комбинированные ИДС	Агаммаглобулинемия швейцарского типа, атаксия-телеангиэктазия, дефицит аденозиндезаминазы
ИДС с недостаточностью фагоцитоза	Хроническая грануляционная болезнь, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы или - миелопероксидазы лейкоцитов, синдром Чедиака-Хигаси
Дефекты системы комплемента	Врожденный ангионевротический отек
Иммунопролиферативные заболевания	Болезнь тяжелых цепей

Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и эндокринные заболевания

К этой группе заболеваний относят новообразования, исходящие из эндокринных клеток пищеварительной системы, способных продуцировать биологически активные вещества (гормоны, пептиды, амины).

В настоящее время выделено более 20 различных эндокринных клеток, локализующихся в слизистой оболочке кишечника и в поджелудочной железе.

Характеристика и диагностические критерии основных нейроэндокринных опухолей представ­лены в таблице 3. К числу эндокринных нарушений, протекающих с хронической диареей, относят­ся тиреотоксикоз, сахарный диабет, недостаточность надпочечников, гипопаратиреоз, аутоиммун­ный полигландуллярный синдром I типа. Высвобождающиеся из опухолевой ткани при медулляр­ном раке щитовидной железы биологически активные вещества также способны усиливать секрецию в кишечнике и вызывать длительную диарею.

Лечение. В лечении нейроэндокринных опухолей в последние годы стал широко использо­ваться синтетический аналог соматостатина - сандостатин. При различных опухолях приме-

Таблица 3. Характеристика основных нейроэндокринных опухолей жалудочно-кишечного тракта
Опухоль	Первичный гормональный эффект	Клинические симптомы	Диагностика
Гастринома	Гиперсекреция соляной кислоты в желудке	Множественные пептические язвы, боль в животе, повторные желудочные кровотечения, диарея
Соматостатинома	Ингибирование секреции инсулина, гастрина, серотонина, панкреатического полипептида	Сахарный диабет, диарея, стеаторея, камни желчных протоков, агастринемия, дистрофия	Высокий уровень соматостатина и низкий гастрина, выявленные радиоиммунным методом
Глюкагонома	Гликогенолиз, липолиз	Сахарный диабет, диарея, буллезные высыпания на коже, венозный тромбоз, анемия, дистрофия	Сцинтиграфия с применением аналога соматостатина, меченного радионуклидом
Вилома	Массивная секреция жидкости и электролитов в тонкой кишке	Тяжелая водная диарея, покраснение лица, гиперкалиемия, гипохлоргидрия, эксикоз, кахексия	Высокий уровень вазоактивного интестинального полипептида (от 200 пг/мл}, выявленный радиоиммунным методом
Инсулинома	Гипогликемия, гипер, инсулинемия	Приступы голода, спутанность сознания, судороги	Снижение уровня глюкозы крови в 2-3 раза и повышение инсулина
Карциноид	Гиперпродукция серотонина, усиление моторики кишечника	Внезапное диффузное или пятнистое покраснение кожи лица, груди и плеч, ощущение жара в коже верхней половины тела, диарея, бронхоспазм	Высокий уровень серотонина в крови и 5-гидроксииндолуксусной кислоты в моче

нение этого препарата позволяет достичь положительного эффекта: замедлить прогрессиро­вание или даже уменьшить размеры опухоли, в той или иной степени восстановить нарушен­ный метаболизм. При злокачественном характере опухоли проведение терапии сандостатином целесообразно сочетать с интерферон- или химиотерапией. В случае локального распо­ложения опухоли показано радикальное хирургическое лечение.

Редкие формы мальабсорбции

Под термином «мальабсорбция» понимаются синдромы нутритивной недостаточности, возникающие при нарушении полостного, пристеночного, мембранного пищеварения и транспортных механизмов тонкой кишки. Следует различать первичные и вторичные формы нарушенного кишечного всасывания, имеющие разнообразные клинические проявления (рис.). Часто, но далеко не всегда синдром мальабсорбции сопровождается длительной диа­реей.

Экссудативная энтеропатия

Экссудативная знтеропатия - синдром, при котором происходит нарушение обмена белка из-за повышенного выделения плазменных белков через кишечную стенку в просвет кишки

Рис. Клинические проявления синдрома мальабсорбции.

и потери их с калом. В норме плазменный белок, попадающий в просвет кишки, гидролизу­ется до аминокислот, которые в последующем реабсорбируются.

Различают первичную и вторичную экссудативную энтеропатию (ЭЭ). Первичная ЭЭ - очень редкое заболевание - обусловлено врожденной лимфангиоэктазией кишечника. Нас­ледуется по аутосомно-рецессивному типу, однако возможен и доминантный тип наследова­ния с различной экспрессивностью патологического гена. Вторичная ЭЭ может развиться на фоне различных хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как целиакия, синдром Золлингера-Эллисона, нарушения проходимости главного лимфатического прото­ка, НЯК, БК, болезнь Гиршпрунга, цирроз печени, а также при нефротическом синдроме, не­достаточности кровообращения, иммунодефицитах, онкологических заболеваниях и пр.

Клиническая картина. Первичная ЭЭ (лимфангиоэктазия) развивается постепенно, и на ранних стадиях потери белка с фекалиями компенсируются его повышенным синтезом в пе­чени. В клинической картине преобладает отечный синдром в связи с гипопротеинемией. Отеки обычно больше выражены на нижних конечностях, могут быть асимметричными. Часто

Таблица 4. Основные причины и клинические особенности редких форм мальабсорбции

Мальабсорбция	Тип наследования, причина болезни	Манифестация болезни	Клинико-лабораторные особенности
Глюкозы, галактозы	А-P тип* дефект активного транспорта в энтероцитах	В первые дни жизни	Частый (до 20 раз), кислый, водянистый стул, жажда, метеоризм, фебрилитет, дегидратация, гипотрофия, гипогликемия, глюкозурия
Фруктозы	Дефицит фруктоза-1 фосфатальдолазы	При введении в рацион фруктов соков	Коликообразные боли в животе, метеоризм, диарея, тошнота, рвота, гепатомегалия, гипогликемия, метаболический ацидоз, гиперлактатемия, фруктозурия
Жиров (абеталипо- протеинемия)	А-P тип, дефицит апопротеина В - транспортная система липидов	На первом году жизни	Анорексия, диарея, стеаторея, боли в животе, затем неврологическая симптоматика (тремор, снижение рефлексов, дизартрия, атаксия}, пигментная ретинопатия, дегенерация сетчатки
Жиров (семейная гипобеталипо-протеинемия)	А-Д тип, не образуются триглицериды в организме	Клинически похожа на абеталипопротеинемию, но течение более благоприятное, без поражения нервной системы и глаз, В плазме - низкая концентрация триглицеридов
Витаминов(кобаламина - В12)	А-Р тип, нарушается адсорбция кобаламина	В1-5 лет	Поносы чередуются с запорами, задержка психомоторного и физического развития, глоссит, стоматит, позднее - спастичность, атаксия
Витаминов (фолиевая кислота)	А-P тип, нарушается синтез пуринов, образование ДНК	В первые месяцы жизни	Задержка психомоторного развития, диарея, стоматит, судороги, мегалобластная анемия
Минеральных веществ (цинка – энтеропатический акродерматит}	А-P тип, изменяется функция более 200 цинксодержащих энзимов	При переходе на искусственное вскармливание	Задержка развития, анорексия, водянистая диарея, сыпь вокруг рта и носа, за ушами, гиперкератоз, алопеция, деформация ногтей, блефарит, конъюнктивит, рецидивирующие инфекции
Минеральных веществ (медь - болезнь Менкеса)	Рецессивный Х- сцепленный тип	С рождения	Часто недоношенность, задержка развития, мышечная дистония, судороги, внешний вид (микрогнатия, раздутые щеки, дистрофия и ломкость волос, остеопороз, спонтанные переломы)
Электролитов (хлоридная диарея)	А-Р тип, нарушается обратный транспорт иона хлора из кишки	С рождения	Недоношенность, увеличение живота, парез кишечника. Водянистая диарея, водно-электролитные нарушения, метаболический алкалоз, остеопороз
Желчных кислот	Врожденный дефект активного транспорта	На 1-м году жизни	Дефицит массы тела, многолетняя водянистая диарея, стеаторея, снижение уровня желчных кислот в крови и моче, оксалурия

" Аутосомно-рецессивный тип наследования

возникают полостные отеки: гидроперикард, асцит, гидроторакс. Значительные потери каль­ция через желудочно-кишечный тракт приводят к гипокальциемии, тетаническим судорогам; развивается также гипокалиемия, проявляющаяся мышечной гипотонией, слабостью, утом­ляемостью. Нарушение обмена витаминов (фолиевая кислота, В2, В,) сопровождается изме­нениями со стороны кожи и слизистых оболочек (дерматит, глоссит, стоматит). Кишечный синдром, который у больных с ЭЭ бывает выражен в разной степени, проявляется упорными поносами, полифекалией, вздутием живота, стеатореей. Болезнь имеет хроническое течение и неблагоприятный прогноз.

Диагностика. Диагностика, помимо клинических данных, основывается на:

Данных эндоскопического исследования (гипертрофия слизистой оболочки с многочис­ленными выбухающими лимфатическими фоликулами);

Результатах биопсии слизистой оболочки тонкой кишки - дилатация лимфатических сосудов;

Данных контрастной лимфографии.

Лечение. Специфического лечения не существует. Несколько облегчает течение болезни лечебное питание с введением повышенного количества белка и ограничением жиров, осо­бенно животного происхождения. Для лучшего всасывания липидов предпочтительнее ис­пользование смесей на основе среднецепочечных триглицеридов. Коррекция нарушений белкового обмена осуществляется с помощью гидролизатных смесей и парентерального питания. Назначение глюкокортикоидов (преднизолон в дозе 1,5-2,0 мг/кг в сутки длительно) позволяет в ряде случаев стабилизировать процесс и добиться улучшения состояния больно­го. Проводится посиндромная коррекция дефицитных состояний.

Дифференциальный диагноз заболеваний, сопровождающихся синдромом диспепсии
Критерии дифференциального диагноза	Простая диспепсия	Парентеральная диспепсия	Дизентерия
Эпиданамнез	Контакта с инфекционными больными нет	Может быть контакт с больными вирусными и другими заболеваниями (реже желудочно-кишечными)	Может быть контакт с больными желудочно-кишечными заболеваниями
Погрешности в диете	Имеются	Нет	Нет
Возраст	В основном дети до 6 мес, реже до 1-1,5 лег	Тоже	Реже до 6 мес, с возрастом частота заболеваний увеличивается
Характер и кратность стула	5-6 раз (на 2-3 раза чаще, чем по возрасту). Жидкий, зеленый, с белыми комочками, с зеленоватой, прозрачной, стекловидной слизью. Чаще с кислым, реже с гнилостным запахом	Такой же как при простой диспепсии	Частый, скудный, жидкий или кашицеобразный, с изолированной мутной слизью, с гноем и прожилками крови. Дефекация болезненна. Могут бьпь тенезмы или их эквиваленты
Рвота	В первые дни заболевания 1-3 раза после еды	То же	В первые 2 дня 2-3 раза. При токсических формах - частая
Температура тела	Нормальная, редко повышается до 37,2-37,5°С	Как правило, высокая	Нормальная, субфебрильная, может бьпь высокой в течение 1-3 дней
Симптомы токсикоза	Нет	Есть	Могут бьпь (чаще нейротоксикоз)
Симптомы зксикоза	Возможны небольшая жажда, сухость кожи	В тяжелых случаях	Могут бьпь
Состояние органов брюшной полости	Вздутие живота, колики. Небольшая болезненность по всему животу	Тоже	Живот втянут, при пальпации - дефанс и болезненность в левой подвздошной области, где определяется урчащая спазмированная сигмовидная кишка. Могут бьпь зияние ануса, выпадение прямой кишки
Копрограмма	Слизь (+,++), лейкоциты -1-2 в поле зрения. Нейтральный жир (+,++), жирные кислоты (+,++), мыла (+,++). Перевариваемая клетчатка (+,++) крахмал вне-и внутриклеточно	Тоже	Слизь (+,++++),
Бактериологическое исследование кала	Отрицательное	Тоже	Высев возбудителей дизентерии
Серологические и другие исследования	Отрицательное	То же	Реакция Видаля с дизентерийной группой, положительная в динамике болезни

* Особенно информативно исследование биоптата кишки у ребенка, находящегося на длительной безглиадиновой диете, с последующей повторной щенную пищу, может сопротивляться в дальнейшем ограничению диеты.

Кишечная коли-инфекция	Сальмонеллез	Стафилококковая диарея	Вирусная диарея
Тоже	Тоже	То же, могут быть гнойные инфекции у ребенка или окружающих	Контакт с больными вирусными заболеваниями
Нет	Нет	Нет	Нет
Дети с первых месяцев жизни до 2,5-3 лет	Любой, но чаще более старшие дети	Любой, но чаще дети до 1 года	Тоже
Жидкий, впитывается в пеленку, водянистый с малым количеством каловых масс, равномерно перемешанных со слизью, ярко-желтый, от 5 до 20 и более раз в сутки. Дефекация безболезненна	Обильный, пенистый, брызжущий, зловонный, зеленый, напоминает болотную тину или лягушачью икру (симптомы гастроэнтерита преобладают). Дефекация безболезненна	Чаще энтеритический, жидкий, равномерно перемешан со слизью, некоторые порции ярко-оранжевого цвета. Запах сырости. Если процесс распространился на толстый кишечник - колитический стул

Болезнь Уиппла это инфекционное заболевание, чаще всего поражающее тонкую кишку. Это заболевание вызывает бактерия Tropheryma whippelii. Симптоматическая картина разнообразна. Впервые болезнь обнаружил доктор Джордж Х. Уиппл в 1907 году, но первое успешное культивирование бактерии Т. whippelii было сделано в 2000 году. Эта болезнь является достаточно редкой. Во всем мире насчитывается около 1000 случаев.

Что вызывает болезнь Уиппла: причины

Бактерия Т. whipplei встречаются в окружающей среде. Эта грамотрицательная бактерия найдена в почве, загрязненной воде, в сточных водах и слюне здоровых людей. Но точные источники инфекции до сих пор не ясны. Вполне вероятно, что бактерии попадают в организм через рот. Но никогда не наблюдались случаи передачи инфекции между людьми. Неизвестно, почему некоторые люди уязвимы к развитию болезни, а другие нет. Исследования показывают, что более высокий уровень распространенности этого заболевания в сельской местности, в частности на фермерах.

Среднее время, которое проходит от ранней стадии заболевания до полноценной составляет примерно 6 лет. Если человек получал иммуносупрессивную терапию, например кортизон, это может привести к более быстрому развитию заболевания. Современная теория — у людей, которые заражены этой бактерией, происходит отказ функции, при которой происходит уничтожение бактерий убивающими клетками, называемые макрофагами.

Симптомы болезни Уиппла

Ранняя стадия заболевания характеризуется расплывчатыми и неясными симптомами. Часто начинается со смутного дискомфорт в животе и неудобства в суставах. Когда болезнь становиться более развитой, начинаются наиболее явные симптомы:

• диарея;
• потеря веса;
• боли в животе и в суставах.

Клинические проявления этого заболевания могут включать потемнение кожи (гиперпигментация), воспаление, боль в суставах и диарею. Тяжелая мальабсорбция приводит к потере веса и анемии. Также присутствует боль в животе, кашель, боль при дыхании из-заплеврита. Может наблюдаться лимфоаденопатия, увеличиваются лимфатические узлы в груди.

У некоторых пациентов, с этим заболеванием, могут диагностироваться шумы, которые обычно указывают на миграцию инфекции в сердце. Если болезнь достигла центральную нервную систему (ЦНС), диагностируется спутанность сознания пациента, потеря памяти или неконтролируемые движения глазного яблока.

Как ставится диагноз

История болезни и результаты анализов значительно варьируются от человека к человеку. Поэтому не возможно сделать диагноз на этой основе. Анализы крови также дают небольшую помощью.

Могут использоваться не специфические результаты:

• повышение уровня СРБ и СОЭ в крови;
• увеличение количества белых кровяных клеток;
• лабораторные исследования свидетельствующие о недостаточном поглощения пищи из пищеварительной системы.

Образцы (биопсия) из пораженной ткани может показать типичные изменения. Это изменение цвета и микроскопии ткани. Тесты на антитела также могут быть полезны.

Артроскопия может показать изменения суставов. Обследование кишечника может выявить поражения слизистой оболочки в тонкой кишке, часто воспаление с белыми пятнами в слизистой оболочке.

Как лечить

Заболевание лечится с помощью антибиотиков. Такие как тетрациклин, пенициллин, сульфасалазин. Используется внутривенное введение лекарства. Чаще используется цефтриаксон, в течение 2 недель. Симптомы быстро исчезают, но заживление тканей может занять до 2 лет.

Болезнь Уиппла (англ. Whipple"s disease ) - системное хроническое заболевание с обязательным поражением тонкой кишки , интестинальная липодистрофия. Болезнь Уиппла вызывается повсеместно распространёнными бактериями вида Tropheryma whipplei . Болезнь Уиппла встречается очень редко, примерно 0,5–1 случай на 1 миллион населения.

Впервые описана в 1907 году американским врачом, лауреатом Нобелевской премии Джорджем Уипплом (англ. George Hoyt Whipple; 1878-1976; на фотографии).

Первичное инфицирование Tropheryma whipplei происходит в раннем детстве фекально-оральным путём и протекает бессимптомно или в виде одной из острых форм.

Развёрнутой клинической картине болезни Уиппла предшествует стадия, для которой характерны длительные неопределённые симптомы в виде слабости, субфебрильной температуры и артралгия. Первые проявления болезни Уиппла: чаще всего лихорадка и боли в суставах. Позже, иногда через несколько лет, появляются водянистая диарея , стеаторея , боли в животе , пациент худеет, не редко кишечное кровотечение. Наиболее частым объединяющим признаком болезни Уиппла является мигрирующая артралгия, артрит или полиартрит. Они наблюдаются у 65-90% больных и могут быть без желудочно-кишечных симптомов (А.И. Парфёнов, с. 366).

Характерным признаком болезни Уиппла является наличие крупных ШИК-положительных макрофагов инфильтрирующих собственную пластинку слизистой оболочки тонкой кишки (И.В. Маев, А.А. Самсонов). Однако у больных СПИДом можно видеть Micobacterium aviumintracellulare , сходную с вызывающую болезнь Уиппла Tropheryma whipplei . Близкие гистологические картины наблюдаются, когда микроорганизм, например, Rhodococcus equi, Histoplasma capsulatrum, Bacilla cereus или аналогичный, располагается интрацеллюлярно (А.И. Парфёнов, с. 368).

Для лечения применяют различные антибиотики (тетрациклин , триметоприм/сульфаметоксазол, пенициллин, цефалоспорины). Начинают с цефтриаксона (2 г в день внутривенно) или пенициллина G (1,5–6 млн единиц внутривенно каждые 6 часов). Затем назначают длительный курс лечения триметопримом/сульфаметоксазолом (160/800 мг внутрь 2 раза в день в течение года). При аллергии на серосодержащие препараты назначают внутрь пенициллин-VK или ампициллин. Наступает быстрое клиническое улучшение, с разрешением лихорадки и боли в суставах в течение нескольких дней. Симптомы со стороны кишечника проходят в течение 1–4 недель (A.R. Ruiz. с.217).

При отсутствии лечения смертность при болезни Уиппла 100%, при адекватном лечении - ближайший прогноз вполне благоприятный. Длительный - неопределённый из-за возможных рецидивов.

Болезнь Уиппла в МКБ-10 и проекте МКБ-11

По Международной классификации болезней МКБ-10 болезнь Уиппла относится к «Классу XI. Болезни органов пищеварения », блоку «K90-K93 Другие болезни органов пищеварения », основному коду «K90.8 Другие нарушения всасывания в кишечнике », а также дополнительный код (при необходимости уточнения) «M14.8 Артропатия при других уточненных болезнях, классифицированных в других рубриках».

Характеризуется синдромом недостаточности всасывания, стеатореей, исхуданием, вплоть до кахексии, лимфоаденопатией и своеобразным поражением суставов.

Джордж Уиппл (George Whipple), 1878-1976, описал заболевание в 1907 г. Предположил бактериальную этиологию, которая была подтверждена в 1997 г. Лауреат Нобелевской премии за работу по пернициозной анемии.

Болезнь Уиппла - системная инфекция, вызванная грамположительной бактерией Tropheryma whippelii. Редкое заболевание (частота около 0,5 случаев на 1 млн в год), преимущественно поражающее мужчин среднего возраста, 30% из них бывают работниками сельскохозяйственной сферы. Предполагают пероральный путь инфицирования, хотя доказательств этого нет.

Природа бактерии оставалась неизвестной до 1990-х годов, когда методом 16S рибосомального секвенирования была получена бактериальная ДНК, связанная с актиномицетами. Для этих бактерий характерно длительное время удвоения колонии (18 дней).

У инфицированных лиц отмечают дефект функционирования Th1-лимфоцитов, однако способствует ли этот дефект развитию болезни или бывает последствием инфекции - неизвестно.

Основные проявления - артрит, похудание, боль в животе, понос. Диагностика основывается на данных биопсии тонкой кишки. Лечение подразумевает первоначальное назначение цефтриаксона или пенициллина с последующим приемом триметоприма/сульфометоксазола минимум в течение года.

Болезнью Уиппла преимущественно страдают мужчины белой расы 30-60 лет. Слизистая оболочка тонкой кишки поражается практически во всех случаях, хотя может отмечаться вовлечение различных органов. Вероятно, у пациентов имеется определенный дефект клеточного иммунитета. Почти у 30% пациентов выявляется гаплотип HLA-B27.

Характерны упорные поносы, обезвоживание организма, развитие анемии и гиповитаминоза, а также остеопороза, истощения и невроза. Диагностике способствуют, копрологические исследования кала (обнаруживается большое содержание жиров), а также специфическая проба с глиадином. Глиадин входит в состав глютена, поэтому его назначают больным из расчета 400 мг на 1 кг массы тела.

Причины болезни Уиппла

Причины болезни точно не установлены. Вызывается бактерией Tropheryma whippelii.

Симптомы и признаки болезни Уиппла

Выделяют четыре главных симптома болезни Уиппла:

• Артралгия.
• Диарея.
• Боль в животе.
• Похудание.

Клинически отмечаются выраженная слабость, ноющие боли в животе и суставах, частый жидкий стул, вздутие живота и резкое похудение, а также субфебрилитет, гипохромная анемия, гипопротеинемия, увеличение мезентериальных лимфатических узлов, хилезный асцит.

Как правило, первыми проявлениями являются артрит вместе лихорадка. Симптомы кишечника обычно развиваются позже, иногда годы спустя после появления первых жалоб. Может отмечаться активное или скрытое кишечное кровотечение. При выявлении болезни в поздней стадии могут определяться признаки выраженной мальабсорбции. К другим проявлениям относятся пигментация кожи, анемия, лимфоаденопатия, хронический кашель, серозит, периферические отеки, симптомы со стороны ЦНС.

Болезнь Уиппла поражает ряд систем органов:

• ЖКТ. Развиваются синдром мальабсорбции с постепенной потерей массы тела, диарея (стеаторея или водная диарея), боль в животе. Часто отмечают лимфаденопатию брыжеечных и забрюшинных лимфатических узлов.
• ЦНС. Прогрессирующая деменция, офтальмоплегия, симптомы психического расстройства. (Следует заметить, что при обследовании часто не выявляют симптомы поражения ЦНС, однако ПЦР на Т. whippelii дает положительный результат.).
• Сердечно-сосудистая система. Эндокардит, миокардит и перикардит.
• Костно-мышечная система. Серонегативная полиартралгия.

Различают ранний продромальный период, продолжительностью от нескольких месяцев до 6 лет. Заболевание начинается незаметно из периодических атак полиартрита, появляются спорадические поносы, повышается температура, возникает анемия. Часто полиартрит годами предшествует гастроинтестинальным расстройствам.

Наиболее характерен мигрирующий полиартрит. В начале заболевания появляются прогрессирующая утомляемость, недомогание, боли в эпигастральной области, нерезко выраженная лихорадка, довольно часто наблюдается понос. Тонкий кишечник хронически воспален, слизистая оболочка его атрофична, изъязвлена.

Больные худеют, появляется диффузная пигментация кожи, приобретающая серовато-коричневый оттенок. Постепенно развивается синдром мальабсорбции. Увеличиваются мезентеральные лимфатические узлы.

В крови нейтрофильный лейкоцитоз, гипопротеинемия, гипохолесгеринемия, гипокальциемия. У многих больных выявляется снижение желудочной секреции, вплоть до ахлоргидрии.

Обследование при болезни Уиппла

Эндоскопия. При ФЭГДС выявляют белые и желтые пятна, обусловленные отложением липидов в слизистой оболочке. Обязательно проводят забор большого количества биоптатов. При гистологии выявляют макрофаги с увеличенным объемом цитоплазмы, содержащие множественные PAS-положительные лизосомы, заполненные Т. whipplei. Разработан специальный ПЦР-анализ. Заболевания, вызывающие гистологическую картину, схожую с болезнью Уиппла, встречают редко, к ним относят инфекции, вызванные Mycobacterium avium, и гистоплазмоз.

Диагностика болезни Уиппла

Диагностика основывается на клинических проявлениях, сочетающихся с увеличением мезентериальных лимфатических узлов, на данных копрограммы (выраженная стеаторея), энтеробиопсии (инфильтрация слизистой и лимфатических узлов своеобразными макрофагами, скопление в сосудах липидов).

Лечение болезни Уиппла

• Антибиотики.
• Возможен отдаленный рецидив.

Лечение проводится глюкокортикоидными препаратами и антибиотиками широкого спектра действия - их чередуют.

В отсутствие лечения болезнь прогрессирует и приводит к летальному исходу. Различные антибиотики оказывают эффект (тетрациклин, триметоприм/сульфаметоксазол, пенициллин, цефалоспорины). Лечение начинают цефтриаксоном (2 г в день внутривенно) или пенициллином G. Затем назначают длительный курс лечения триметопримом/сульфаметоксазолом. При аллергии на серосодержащие препараты можно назначать внутрь пенициллин-VK или ампициллин. Наступает быстрое клиническое улучшение, с разрешением лихорадки и боли в суставах. Симптомы со стороны кишечника регрессируют в течение 1-4 нед.

Ряд экспертов не рекомендует повторное проведение биопсии тонкой кишки. Другие рекомендуют проводить повторную биопсию через год, при этом необходимо проводить электронную микроскопию для выявления бацилл (не только измененных макрофагов). Третий подход для контроля излечения вместо биопсии подразумевает проведение ПЦР.

Рецидивы наблюдаются часто и могут возникать спустя годы. При подозрении на рецидив следует провести биопсию тонкой кишки или ПЦР (независимо от пораженных органов) для подтверждения наличия бацилл.

В лечении используют антибиотики пенициллиновой группы в сочетании со стрептомицином и сульфаниламидными препаратами. Наряду с антибактериальной терапией используются дезинтоксикационная и поливитаминная терапии. При наличии признаков аллергии назначаются глюкокортикостероидные препараты.

Отмечают быстрый ответ на антибиотикотерапию (диарея разрешается в течение дней, артралгия - в течение недель, увеличение массы тела происходит за 1-2 мес). Изначально применяли тетрациклин, однако при этом часто происходили рецидивы неврологических нарушений, трудно поддающиеся терапии. В настоящее время для индукции ремиссии используют бензилпенициллин в сочетании со стрептомицином либо цефалоспорины III поколения (эффективность достигает 90%) с переходом на поддерживающую терапию в течение года антибиотиками, проникающими через гематоэнцефалический барьер. Данные ретроспективных исследований свидетельствуют о 5-процентной частоте рецидива.

Уиппла операция

Ален Олдфазер Уиппл (Allen Oldfather Whipple), 1881-1963. Американский хирург. После завершения клинической деятельности изучал историю медицины на Ближнем Востоке. Описал триаду Уиппла при инсулиноме. Однако он не имеет отношения к описанию болезни Уиппла.

Операция (также известна под названием панкреатодуоденальной резекции) заключается в резекции головки поджелудочной железы, удалении желчного пузыря. дистального отдела общего желчного протока, двенадцатиперстной кишки ± Дистального отдела желудка с наложением гастроеюностомии, холедохоеюностомии и панкреатикосюностомии.

Показания: рак ампулы двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы (операция возможна в менее чем 15% случаев рака поджелудочной железы с последующей 5-летней выживаемостью 25%), холангиокарцинома дистального отдела желчного протока, семейный аденоматозный полипоз с поражением двенадцатиперстной кишки, иногда хронический панкреатит.

Периоперационная заболеваемость выше 30% (подтекание желчи, свищ поджелудочной железы, вторичное кровотечение, синдром резецированного желудка), периоперационная смертность 3-5%.

В качестве альтернативы операции Уиппла рекомендовали пилоросохраняющую панкреатодуоденальную резекцию (снижает частоту таких побочных эффектов, как раннее насыщение и рефлюкс желчи). Однако проведенный в настоящее время анализ показал отсутствие разницы в периоперационной смертности/заболеваемости или прогнозе между этими двумя операциями при раке поджелудочной железы.

Ранее неизвестная болезнь описана американским врачом патологоанатомом Д. Уипплом в 1907 г. Находки оказались настолько редкими, что только к 1988 г. накопили данные о 1000 пациентах.

Болезнь Уиппла 100 лет назад диагностировалась только при секционном исследовании. И сейчас остаются сложности, связанные с разнообразной симптоматикой и течением. Чаще патология сопровождается кишечной диспепсией, поносами, значительной потерей веса, анемией.

До настоящего времени выявить причину заболевания не удалось. Первый автор исследований предложил название «интестинальная липодистрофия», поскольку во всех случаях обнаруживали типичную гистологическую картину: увеличенные лимфоузлы кишечника, отложение жиров, воспалительный процесс в серозных оболочках внутренних органов.

Современные ученые установили связь с изменением клеточного иммунитета. Имеется факт, что к болезни Уиппла склонны белокожие люди в возрасте 30–60 лет, но описаны случаи заболевания трехлетних детей. Некоторые авторы считают, что мужчины болеют чаще.

Что известно о причинах болезни?

Изучение единичных случаев болезни позволило сделать вывод об основной роли инфекции. Вероятно, происходит заражение бактерией, близкой по типу к актиномицетам (назвали Tropheryma whippelii).

Первоначальное предположение строилось на основании находок в биоптатах лимфоузлов макрофагов с остатками бактерий. Затем подтверждение получено с помощью полимеразной цепной реакции. Удалось выделить и культивировать бактерию на среде из клеток-фагоцитов человека.

Tropheryma whippelii покрыта тремя слоями оболочки, содержит единственную хромосому, может образовывать патогенные и непатогенные штаммы

Каким образом микроорганизм попадает к человеку неясно. Передачи близким контактам не происходит. Поэтому возникло подозрение, что для заражения нужны дополнительные факторы. Единого мнения об участии клеточного иммунитета в болезни Уиппла нет, проблему продолжают изучать. Исследователи обращают внимание на изменение в соотношении типов Т-лимфоцитов, неясную потерю способности макрофагов кишечника уничтожать бактерии.

На соучастии аутоиммунного механизма указывает на связь заболевания с антигеном гистосовместимости HLA B27.

Что показывает гистология?

Гистологическое исследование позволяет установить характерное повреждение слизистой оболочки кишечника в собственном слое. Оно заключается в укорочении и утолщении ворсинок в тонкой кишке, изменении их формы, инфильтрации слизистой оболочки макрофагами крупных размеров.

В цитоплазме макрофагов при болезни обнаружено значительное количество гранул из гликопротеинов, имеющих родство к определенной окраске (названы PAS-пoзитивными). Вид клеток описывают как «пенистый». Этот признак считается главным (патогномоничным) в диагностике.

Другие клеточные элементы кишечника по виду неизменены, но значительно уменьшены в количестве, поскольку их замещают макрофаги. Стенка кишки наполнена широкими капиллярами и лимфатическими протоками с жировыми включениями.

С внешней стороны клеток также наблюдаются скопления жиров. Поверхностный слой эпителия кишечника может иметь участки с неспецифическими изменениями, но практически не поражается.

Электронная микроскопия позволила выявить при болезни Уиппла в собственном слое кишечника бациллоподобные тела. Они наиболее сконцентрированы в зонах вокруг сосудов. Также их находят в макрофагах, редко - в лейкоцитах, плазматических и эндотелиальных клетках.

Механизм развития

О системном характере патологии говорит выявление пенистых макрофагов не только в кишечнике, но и в печени, головном мозге, легочной ткани, лимфоузлах, сердце, надпочечниках, суставах. Видимо, при болезни происходит распространение инфекции по организму.

Путь внедрения возбудителя остается неясным. Учитывая максимальные изменения в кишечнике, можно предположить, что здесь начинается специфическая реакция. После инфильтрации собственного слоя затрудняется всасывание необходимых веществ через энтероциты. Кровеносные капилляры и лимфатические пути находятся в сдавленном состоянии.

Значительно увеличиваются лимфоузлы мезентериальной зоны (брыжейки), реже поражается группа в воротах печени, в забрюшинном слое. Тонкая кишка уплотняется, складки отекают, на оболочке выступают желтые узелковые высыпания. Возможно вовлечение толстого кишечника с развитием аналогичных изменений.

Однако замечено, что макрофаги с включениями в слизистой толстого кишечника обнаруживают в прямой и ободочной кишке не только при болезни Уиппла, но и у здоровых людей, при меланозе и гистиоцитозе. Воспаление листков брюшины (перитонит) - одна из тяжелых форм ответной реакции на инфицирование.

Боли носят спастический характер, в нетипичных случаях возникает запор

Симптомы болезни Уиппла

В течение болезни различают 3 стадии, имеющие свои признаки. I - начинается с внекишечной симптоматики, в 65% случаев первыми появляются непостоянные боли в мелких и крупных суставах. При этом признаков воспаления (опухоли, покраснения) нет.

Полиартрит носит мигрирующий характер, боли возникают то в одних, то в других суставах. В отличие от ревматоидного артрита нет стойкой деформации. Одновременно у пациента повышается температура, возможен затяжной трахеобронхит с кашлем. Болезнь Уиппла в этой форме протекает от трех до восьми лет.

II (развернутая) - стадия выраженного поражения кишечника. Для нее типичны:

• Диарея носит хронический мучительный характер, стул обильный до 10 раз в сутки, каловые массы содержат много жира, возможны кровотечения с типичной «меленой» (черный жидкий кал). Живот вздут.
• Кровотечения связаны со сниженной свертываемостью крови, вызванной потерей витамина К, прекращением его всасывания из пищи.
• Пациенты жалуются на постоянные боли вокруг пупка, чувство распирания в животе, они уменьшаются после отхождения газов и стула. С острым приступом больного доставляют в хирургическое отделение. При осмотре врач обращается внимание на увеличенные лимфоузлы на периферии и в брыжейке кишечника. Их удается пропальпировать в животе. Узлы безболезненны, подвижны, не спаяны с кожей.
• Постепенно нарастают признаки белковой недостаточности, гиповитаминоза: снижается аппетит, пациент сильно худеет, возникает слабость и атрофия мышц, появляются отеки на ногах, непереносимость молока. Из-за нарушенного всасывания необходимых веществ страдают все виды метаболизма.

III (стадия системных проявлений болезни) - характеризуется развитием внекишечных проявлений. Их можно разделить в зависимости от конкретного поражения органов. К признакам надпочечниковой недостаточности относятся: гипотензия, отказ от пищи (анорексия), появление пигментации кожи на лице, шее, кистях, тошнота, рвота. В анализах крови при этом выявляют гипогликемию, снижение уровня натрия.

Признаки поражения кожи: возможно развитие эритематозных высыпаний в виде узелков. Офтальмологические симптомы: воспаление глазных оболочек (увеит, кератит, ретинит). Нарушение деятельности сердца и сосудов проявляется: фиброзным эндокардитом, перикардитом, миокардитом, полисерозитом. Коронариит дает типичную картину стенокардии.

Поражается периферическая и центральная нервная система. У больных возникает потеря зрения, слуха, парез лицевого нерва с характерной асимметрией лица, нарушение чувствительности, подвижности, болевые ощущения в руках и ногах по типу полинейропатии.

Диагностика

Клинически болезнь Уиппла можно подозревать у пациента с болями в суставах и диареей. Это особенно важно, если человек быстро худеет, сохраняется температура неясного происхождения, пальпируются увеличенные лимфоузлы, тип поражения суставов установить не удается.

Проверка показывает в крови пациента при суставных болях отрицательный или слабо положительный тест на ревматоидный фактор и нормальную концентрацию мочевой кислоты

Лабораторные признаки болезни

Лабораторным путем удается подтвердить косвенные признаки поражения внутренних органов.

• В общем анализе крови наблюдается: гипохромная анемия, лейкоцитоз, высокая СОЭ, повышенный уровень тромбоцитов и эозинофилов.
• В анализе мочи: возможна умеренная протеинурия.
• Копрология показывает: массивное выделение кала, значительное количество жиров (стеаторея), наличие непереваренных мышечных волокон, возможна положительная на скрытую кровь.

Биохимические тесты подтверждают нарушение всех видов метаболизма: значительно снижено количество общего белка за счет фракции альбуминов, повышаются трансаминазы, билирубин, падает концентрация в крови железа, кальция, натрия, калия. Определяется падение уровня глюкозы (гипогликемия), протромбина.

При тяжелом состоянии больного в крови определяют содержание гормонов. Характерно снижение уровня кортизола, половых гормонов, тироксина, трийодтиронина.

Что выявляют с помощью инструментальных методов?

Ультразвуковое исследование при болезни Уиппла мало информативно, поскольку оно нацелено на выявление изменений в плотных тканях. Помогает обнаружить увеличенные группы лимфоузлов кишечника в брюшной полости (мезентериальных, забрюшинных, околопеченочных).

Рентгенологическим способом с помощью приема пациентом бариевой взвеси. Тонкий кишечник выглядит расширенным, контуры образуют крупнозубчатый рисунок, иногда увеличенные лимфоузлы дают картину дефекта наполнения.

Складки на слизистой оболочке утолщены и расширены инфильтрацией. Снижена эластичность. На увеличение ретроперитонеальных лимфоузлов указывает расширенный дуоденальный изгиб.

Лимфография - метод связан с введением контрастного вещества в общий лимфатический проток с последующим контролем рентгеновскими снимками. Позволяет обнаружить явления воспаления, застоя в лимфатических протоках. На фиброэзофагогастродуоденоскопии можно выявить сопутствующий гастрит.

Метод исследования биоптата

Биопсия участка слизистой оболочки тонкой кишки - пока единственный способ уточнить диагноз болезни Уиппла и провести дифференциальную диагностику с другими похожими поражениями.

Забор материала проводится при осмотре эндоскопом двенадцатиперстной кишки. Считается, что эта зона содержит максимум гистологических доказательств уже в начальной стадии заболевания.

Макрофаги при болезни Уиппла обнаруживаются при биопсии не только в кишечнике, но и в других органах (селезенка, печень), лимфоузлы

Наиболее ценными являются следующие признаки:

• выявление «пенистых» макрофагов в собственном слое слизистой оболочки;
• подтверждение наличия в макрофагах PAS-позитивных гранул с помощью окраски бриллиантовым фуксином;
• обнаружение в ходе электронной микроскопии «телец Уиппла», палочкообразных образований внутри макрофагов и во внеклеточном пространстве;
• накопление жировых включений в слизистой оболочке, лимфатических узлах;
• расширение просвета и застой в лимфатических сосудах.

С какими заболеваниями проводится дифференциальная диагностика?

Такие мало специфические симптомы, как потеря веса, диарея, слабость, увеличение лимфоузлов вызывает необходимость дифференциальной диагностики болезни Уиппла со следующими заболеваниями:

• лимфоаденопатиями разной этиологии;
• раковой опухолью;
• болезнью Крона;
• синдромом Золлингера-Эллисона;
• хроническим энтероколитом;
• спру;
• болезнью Аддисона.

Лечение

Пациент с нарушенным всасыванием питательных веществ из кишечника нуждается в диетическом питании. Для коррекции диета должна содержать животные белки до 150 г/сут, но ограниченное количество жиров (30 г/сут.). Больному назначаются специальные смеси из питательных компонентов для еды и дополнительно внутривенно вводят раствор Альбумина, аминокислот.

Поддержка пищеварения нуждается в применении ферментных препаратов с липазой - Пангрола, Мезима. В лечении болезни Уиппла применяются антибактериальные средства.

Главную задачу по уничтожению инфекционного возбудителя выполняют антибиотики. Важно использовать лекарственные препараты, обладающие способностью проникать сквозь гематоэнцефалический барьер, для терапии клеток головного мозга.

Используются антибиотики: Тетрациклин, Доксициклин, Тайгециклин, Метациклин, производные пенициллина, Ампициллин, Стрептомицин, препараты цефалоспоринового ряда. При поражении головного мозга применяют Рифампицин и Хлорамфеникол.

Наиболее эффективны комбинации антибиотиков с триметоприм-сульфаметоксазолом (аналоги Бисептол, Ко-тримоксазол)

Лечение проводят длительно от 2 до 5 месяцев. Антибиотики меняют, чтобы не вызвать привыкания. Затем 9 месяцев пациенту предлагается интермиттирующая терапия (3 дня принимать препараты, 4 дня перерыв и повтор). Ко-тримоксазол назначается на 1–2 года в качестве поддерживающего лечения.

Все препараты вводятся внутривенно и внутримышечно, учитывая нарушенную всасывающую способность кишечника. При болях в животе показаны спазмолитики, они также способны замедлить кишечную перистальтику. С целью снижения поступления в кишечник воды и электролитов назначают Имодиум, Лоперамид.

Для выведения шлаковых веществ применяются энтеросорбенты и препараты висмута. Устранить иммунные нарушения при болезни помогают курсы кортикостероидов. Пациентам необходима симптоматическая терапия: витамины (группы В, С, К), препараты железа, коррекция электролитного баланса.

Критерии эффективности

Без необходимой терапии болезнь Уиппла быстро прогрессирует, итог - летальный исход. Применение антибактериальных средств позволяет через месяц добиться устранения болей в суставах, лихорадки. Восстановление нарушений кишечника происходит медленно.

Результативность терапии оценивают не только по клиническим наблюдениям, но и с помощью повторных исследований биоптата слизистой оболочки кишки. Основной признак эффективности - исчезновение макрофагов.

Обычно повторную биопсию проводят спустя годичный срок лечения

Некоторые ученые против повторной биопсии. Они аргументируют свое мнение возможностью присутствия макрофагов в течении нескольких лет.

Под влиянием лечения восстанавливается структура ворсинок слизистой оболочки кишечника, из межклеточного пространства исчезают бациллы. В некоторых случаях остаются очаги макрофагов с расширенными сосудами и скоплениями жировых включений.

О полном выздоровлении и победе над болезнью пока речи не идет. Рецидивы могут возникнуть спустя многие годы. Врачи считают, что пациенты с подозрением на болезнь Уиппла должны направляться для лечения и обследования в специализированные центры. Это позволяет быстрее поставить диагноз и добиться максимально возможных результатов терапии.